三管齐下遏制癌症复发

　　肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，每年引起约159万人死亡。部分原因是由于，癌症常常会在似乎治疗成功之后再次复发。复发的癌症往往可抵抗化疗和其他最初缓解它的药物。根据以色列魏茨曼研究所Yosef Yarde教授带领的一项新研究表明，一种三管齐下的方法，可以遏制一种侵袭性肺癌的复发。延伸阅读：Cell Reports：肺癌是如何扩散的？。

　　Yarden称，这项研究开始于临床试验中一些令人困惑的结果。一类相对常见的肺癌——细胞膜上的受体（称为表皮生长因子受体）携带特定的突变，可通过一种“特效药”得以治疗。这种药物可抑制生长信号进入细胞，从而阻止肿瘤的致命性进展和扩散。但在一年之内，携带这种突变的患者体内，总是有新的癌细胞生长出来，这通常是由于另一个EGFR突变。为了防止这种情况的发生，研究人员曾试图使用另一种药物，目前用于治疗结直肠癌的一种抗体。这种药物也能通过阻止EGFR，妨碍生长信号的传递。即使抗体药物本应该能够有效地阻止EGFRs——生长受体，包括由第二突变产生的那些受体，但是，这种药物用于肺癌治疗的临床试验，并没有产生结果。Yarden称，这一发现与我们所了解的关于“肿瘤产生耐药性的方式”的一切都背道而驰。

　　癌细胞如何设法规避抗EGFR抗体的阻断效果？六月二日在《Science Signaling》发表的这项新研究中，Yarden和他的学生Maicol Mancini发现了“当癌细胞暴露于受体抑制性抗体时，所发生的事情”。

　　Yarden称，被阻断的受体有“兄弟姐妹“——其他可以加速这一工作的受体。的确，研究小组发现，当主受体（EGFR）继续被阻断时，细胞的一个通信网络就被改道，从而导致“兄弟姐妹”受体代替原来的受体出现在细胞膜上。被细微调整的抗体并不能阻止这一切，因此癌细胞再一次“开始工作”。研究人员发现，在新的网络中蛋白质链的沟通，最终可导致“兄弟姐妹”生长受体的出现。这种新的网络可以过度弥补原有受体的缺乏，使其比原来的更糟。此外，该团队发现，重组的网络有时会包括另一个分子的参与，称为受体酪氨酸激酶MET，它可特异性结合其中一个“兄弟姐妹”受体。这个信号分子通常存在于转移癌中。

　　一旦研究人员发现如何打破这种阻塞，他们就开始建立一道更好的防线。Yarden和他的团队制备了新的单克隆抗体，能够靶定两个主要的生长受体“兄弟姐妹”，称为HER2（乳腺癌药物赫赛汀靶的靶点）和HER3。他们的想法是，总共产生三种抗体——两种新的抗体和原有的抗EGFR抗体，开取代治疗耐药性。事实上，在分离的肿瘤细胞中，应用三重治疗可阻止它们完成继续接收生长信号所必需的重组。

　　接下来，研究团队在携带第二种抗性突变的肺癌小鼠模型中，尝试了三管齐下的方法。在这些小鼠中，肿瘤的生长几乎完全被遏止。更重要的是，进一步的研究表明，这种治疗方法可抑制肿瘤的生长，同时只留下健康细胞。

　　虽然在这种三重治疗方法应用于临床之前，还需要进行更多的研究，但是Yarden希望，它不仅会改变肺癌的治疗方案，而且会改变我们对于耐药机制的理解。他补充说，通过阻断一个单一靶标的治疗方法，会导致一种反馈回路，最终引发癌症的复苏。如果我们能预测“当我们阻断癌细胞继续增殖所需要的生长信号时，癌细胞会做出什么反应？”，我们就可以采取先发制人的措施来防止这种情况发生。