个体化抗栓治疗与基因检测之氯吡格雷

急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome, ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。据世界卫生组织（WHO）估计，到2020年，急性冠状动脉梗塞性疾病将是世界上主要的致死原因。

    经皮冠状动脉介入（PCI）术是治疗急性冠状动脉综合征的主要手段，然而支架本身会激活体内的血小板，激活之后聚集到血管支架安放的位置，重新引起血管栓塞，所以必须应用有效的的抗血小板药物阿司匹林片和/或氯吡格雷。大量的研究和长期的临床实践表明氯吡格雷联合阿司匹林在ACS尤其是行PCI术患者中具有显著的抗栓治疗作用，已被写入各大治疗指南中，成为PCI术后患者预防血栓的金标准。许多临床实践发现，患者对于氯吡格雷的疗效有着较大的差异，部分患者尽管长期服用常规剂量的氯吡格雷，但是不能有效的抑制血小板聚集，增加了心血管不良事件发生率，临床上常将此现象称为氯吡格雷抵抗（CR）。有报道称大约5%-44%以上的患者未从常规剂量的氯吡格雷治疗中得到足够的抗血小板效果，氯吡格雷抵抗与多种因素有关，如遗传因素、药物之间的相互作用、基础血小板反应性、以及疾病的状态等，而遗传因素起到主要作用。氯吡格雷是一种前药，本身无活性，必须通过肝脏内的一种叫做CYP2C19的肝药酶的代谢，才能转化为具有药效的活性状态，发挥抗血小板凝集的作用。而CYP2C19的代谢活性在不同人中差异性非常大，在中国人中大约有14%的人是CYP2C19弱代谢型，而弱代谢型患者服用氯吡格雷后依然处于心脏病发作、卒中以及死亡的高风险。

2.1 CYP2C19基因多态性

    CYP2C19基因存在SNP现象，CYP2C19的突变位点有很多，已经测得36个。其中CYP2C19*2（681位单碱基变异G→A）和CYP2C19*3（636位单碱基变异G→A）可以使CYP2C19酶失活，且这两个多态性位点在东方人中可解释接近100%的弱代谢（PM）表型，其中，对于CYP2C19*2携带者的用药方案已有多项研究涉及，*3在高加索人中分布频率少于0.5%，鲜有国外研究提及*3携带者的用药方案，在国内研究较多，*17虽有研究涉及，但大多数没有明确结论。根据CYP2C19基因型的不同可将人群分为快代谢（*1/*1），中等代谢（*1/*2, *1/*3），弱代谢（*2/*2,*2/*3, *3/*3），它们在中国人中的频率分别为42.4%，43.4%和14.2%。

2.2 CYP2C19基因多态性在氯吡格雷治疗中的影响

    对于CYP2C19功能缺失型患者，其氯吡格雷转化为有活性的代谢产物大大降低，减弱了抗血小板聚集的能力。CYP2C19*2和CYP2C19*3基因型为弱代谢型，氯吡格雷弱代谢型患者必须满足两个等位基因同时携带弱代谢基因，才会导致氯吡格雷代谢活性降低，抗血小板聚集效果不佳，导致血栓事件，只有通过进一步增加氯吡格雷剂量才能提高抗血小板聚集的效果，避免氯吡格雷抵抗现象的出现。据研究显示，这一现象发生率在中国约为14%，黑种人中约为4%，白种人中约为2%。

    Sibbing对2485例冠状动脉支架置入的患研究发现：至少携带一个*2等位基因的患者发生支架内血栓的概率明显高于野生型(1.5% vs.0.4%，HR 3.81, 95%CI 1.45-10.02; P=0.006)，同时发现CYP2C19*2 /* 2 纯合子发生支架内血栓的概率最高( 2.1%, P=0.002)。得出的结论是，CYP2C19*2携带者在PCI支架置入术后发生支架内血栓形成的概率明显升高。Trenk等针对797名PCI支架置入后患者的研究发现：携带一个以上CYP2C19* 2基因的支架置入术后的患者与不良临床预后有相关性，更容易出现氯吡格雷抵抗。Servico de Cardiologia认为CYP2C19*2在急性动脉综合征人群中是中期的预后标志物。Ilana Spokoyny通过研究后发现，慢代谢和中间代谢心脑血管疾病患者在服用氯吡格雷是有复发性脑血管事件的风险，因此常规检查CYP2C19基因型可能是必须的。2012年，上海中山医院发表论文，证明*3携带者与*2携带者一样，会降低氯吡格雷疗效，但对*17、ABCB1基因3435变异携带者，仍无明确结论。同年，南京医科大学附属第一医院发表论文，证明*2和*3卒中患者ADP介导的血小板最大聚集率（MPA）均高于野生型患者。2013年阜外医院等联合发表文章，证明在PCI手术之前，服用300 mg初始剂量的氯吡格雷比75 mg维持剂量效果要好，尤其在*2和*3患者，效果更佳显著。

2.3 CYP2C19基因型检测对临床用药的指导意义

2.3.1通过检测识别CYP2C19基因位点的多态性，来评估判断患者使用氯吡格雷治疗的有效性，这样有利于患者的个体化治疗并有利于降低心血管事件的发生风险。尤其对于药物脱洗支架植入术后冠心病者，需要服用氯吡格雷（1年）预防血栓形成，减少心血管事件发生率。氯吡格雷抵抗的出现，增加了其心血管事件发生率，降低了患者生存率，增加了死亡风险。2010年，美国FDA要求在波立维说明书中加入“黑框警告”，旨在提醒临床医生，正在服用氯吡格雷药物的患者中某些可能因为氯吡格雷代谢不良易引发心血管事件，对于高危患者通过采用基因检测来判断该患者是否存在CYP2C19基因多态性造成氯吡格雷代谢不良，从而采取相应措施改善患者抗血小板治疗，达到最佳临床效果。

2.3.2已经使用氯吡格雷本常规推荐剂量时，CYP2C19*2和CYP2C19*3携带者需要增加氯吡格雷剂量，以增强抗血小板效果。但是目前还缺乏统一的模型，准确地计算出携带低功能代谢基因患者服用氯吡格雷的剂量。目前，只有根据基因检测的结果结合患者其它高危因素，由临床医生综合分析判断，给出氯吡格雷最佳服药剂量。综合各论文观点，主要有以下三种：
EM（CYP2C19野生型，快代谢者）给予常规剂量；
IM（CYP2C19杂合型，中等代谢者）可给予双倍、甚至四倍剂量；
PM（CYP2C19突变型，慢代谢者）可能疗效不佳，应考虑增加剂量或更换其它抗凝血药物，目前主要为阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷三联疗法或者换用替格瑞洛或者普拉格雷。

2.4 局限性

    氯吡格雷作为一个抑制ADP受体的抗血小板药物，能明显减少血栓事件的发生，但其作用存在个体差异性。基因多态性可能是其决定性因素，CYP2C19基因多态性目前已经得到分子诊断学证实，但是CYP3A4、CYP3A5、P2Y12等基因多态性对氯吡格雷的代谢活性及靶作用可能也有着重要影响。美国心脏病学会（American College of Cardiology, ACC）/美国心脏学会（AHA）根据美国FDA“黑框警告”提出相关建议：目前，应严格遵循现行的冠心病抗血小板临床治疗指南，强调氯吡格雷对急性冠脉综合症患者的有效性，同时要重视不同的ACS患者对氯吡格雷反应的表现，需要对具体患者判断和评估氯吡格雷抵抗可能造成的风险，并积极给予相应处理。目前尚不推荐对所有的冠心病患者进行常规的基因检测，临床上绝大多数服用氯吡格雷的患者临床疗效非常显著，因此对需要进行氯吡格雷基因检测的患者需要一定的选择性。对于症状持续发作，心血管风险不断增加，而且预后较差的患者，包括对接受风险高的广泛冠状动脉病变和复杂病变形PCI治疗的患者，在开始用氯吡格雷之前，可以考虑进行基因检测，有助于明确是否存在携带氯吡格雷低功能代谢基因。