本病的病因及发病机制尚不清楚。可能与以下因素有关：
1.遗传因素
MCTD与HLA有相关性。24名日本MCTD患者的人类白细胞抗原（HLA）-B7和HLA-Dw1出现频率增高。我国汉族MCTD患者中未发现与HLA-A，HLA-B抗原相关。
2.免疫损伤
患者血清中高滴度的自身抗体以及自身抗体和补体在受累器官的沉积提示本病的发生与免疫损伤密切相关。近来研究发现除抗RNP抗体存在以外，患者常有总T淋巴细胞减少，T细胞亚群改变，某些细胞因子如白细胞介素-1（IL-1）、IL-2产生异常等。
