军事医学科学院Nature子刊p53研究新发现

　　来自军事医学科学院放射与辐射医学研究所、天津大学的研究人员证实，ABRO1通过稳定p53抑制了肿瘤生成并调控了DNA损伤反应。相关论文发表在10月6日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

　　军事医学科学院放射与辐射医学研究所所长杨晓明（Xiaoming Yang）研究员是这篇论文的通讯作者。其主要从事肝脏相关的生理病理学研究，重点是肝细胞生长调控的分子机制研究。在国内外杂志发表论文100余篇。

　　p53蛋白对维持细胞内环境的稳定起着关键的作用。在通常情况下，p53是一种短寿的蛋白质；它的稳定性主要受到泛素化（ubiquitination）调控。响应各种应激，p53可迅速稳定，激活它的下游靶基因来启动细胞周期阻滞、凋亡、衰老或分化。因此，p53介导了细胞对于各种应激源的反应，在肿瘤发生中起着极其重要的作用。

　　p53的活化、表达和细胞内易位受到诸如磷酸化、乙酰化和泛素化等翻译后修饰的调控，所有这些机制均影响了p53的功能。泛素化是p53信号通路中的一个重要调控事件，许多的研究都以此作为焦点。与大多数的翻译后修饰相似，去泛素化酶 (DUB)的拮抗作用可以逆转p53泛素化。USP2a通过稳定MDM2和MdmX调控p53信号通路影响了细胞存活。USP10也是p53稳定性的一个重要调控因子。USP7则是通过调控p53和它的E3泛素连接酶MDM2稳定了p53的半衰期。重要的是，USP7、USP2a和USP10都促成了癌症发病，靶向p53特异性的DUBs或可成为癌症治疗的重要策略。

　　ABRO1,也被称为KIAA0157或者FAM175B,属FAM175家族,是ABRA1的兄弟蛋白,所以又称为ABRO1。目前关于它的功能了解很少。最近的一项研究表明ABRO1参与BRISC复合体(BRCC36-containing isopeptidase complex)的形成。BRISC复合体由BRCC36、BRE、NBAl和ABRO1等蛋白组成,特异性剪切K63链接的多聚泛素链。ABRO1作为一个中央支架蛋白质组装并促进BRISC复合体的去泛素化酶催化作用。最近,ABRO1被报道与控制G2/M期和细胞凋亡的锌指转录因子THAP5相互作用。在心肌细胞中,增加ABRO1表达显著降低靶蛋白特异性K63链接的泛素化并减少细胞损伤和细胞死亡,对于冠状动脉疾病(CAD)患者的心肌梗塞和心肌保护有重要作用。此外,前期去泛素化酶以及与之相关的蛋白复合体的蛋白质组学分析表明USP7可能结合ABRO1。有关ABRO1与p53功能相关还未见报道。

　　在这篇文章中研究人员报告称，发现在人类肝、肾、乳腺和甲状腺肿瘤组织中ABRO1往往下调。耗尽癌细胞中的ABRO1可降低p53水平，促进克隆形成和细胞转化。与之相反，过表达ABRO1可以p53依赖性方式抑制细胞增殖和肿瘤形成。进一步的机制证实，ABRO1通过促进p53与USP7的相互作用稳定了p53。耗尽ABRO1可几乎完全抑制DNA损伤诱导的内源性ABRO1累积，ABRO1易位到细胞核，以及DNA损伤诱导p53。

　　新研究证实了ABRO1是p53的一个新型调控因子，在肿瘤抑制及DNA损伤反应中发挥重要的作用。

　　作者简介：

　　杨晓明

　　军事医学科学院放射与辐射医学研究所所长，研究员，博士生导师

　　北京蛋白质组研究中心理事，相互作用研究课题组长

　　蛋白质组学国家重点实验室副主任

　　研究方向：

　　从事肝脏相关的生理病理学研究，重点是肝细胞生长调控的分子机制研究。建立了具有国际先进水平的蛋白质相互作用研究技术平台，构建了国际上最大规模的人类器官蛋白质相互作用数据库和相互作用网络，首次探索用相互作用网络诠释器官功能调控特点，揭示多种重要信号通路的节点及生理、病理学意义，预测了多种严重肝病获选致病分子。首次证实人肝活素（HPS）是内源性肝损伤修复因子，重组HPS可有效保护中毒性肝损伤，揭示HNF1是其肝特异表达的关键调控分子，为严重肝病治疗提供获选药物。HPS作为治疗肝损伤药物，列入国家新药创制重大专项获滚动支持，并以2600万转让企业，目前到位经费1000万元。此外，还揭示多种调控肝源细胞生长的新分子和新机制，发现THAP11、PCBP1、HPO等可作为肝癌诊断、治疗的获选新靶点。此外，还开展了造血调控转录因子的研究，揭示了一种新的可调控造血干细胞谱系分化的转录调节因子EDAG，并探讨了其作用机制。承担国家自然科学基金重点项目、创新群体项目、国家973/863项目等多项科研项目。获国家创新团队奖，国家科技进步奖二等奖、军队科技进步奖一等奖、北京市科技进步一等奖等5项；获中国发明ZL3项，在PNAS、Gut、MolSystBiol、Cell Death Differ等国内外杂志发表论文100余篇。