动物所等发现首个靶向Skp1的抗癌中药小分子化合物

　　泛素化修饰是细胞常用的标签，被贴上该标签的蛋白质将在蛋白酶体降解，而蛋白质修饰、降解的异常往往会导致肿瘤等疾病的发生。许多在细胞分化、增殖、凋亡、迁移、代谢等重要生理活动中发挥关键作用的蛋白质是由SCF复合物调控其泛素化修饰与降解的。SCF复合物由Skp1、Cullin 1及含有F-盒结构的泛素E3连接酶组成，Cullin 1、E3连接酶在多种肿瘤中发生异常，并已成为肿瘤治疗的靶标。但是，作为连接Cullin 1和E3连接酶接头蛋白的Skp1在肿瘤中是否发生异常、是否参与肿瘤的发生及能否成为肿瘤治疗的药物靶标，一直未见报道。

　　为了解 Skp1在肺癌发生发展中的作用，中国科学院动物研究所周光飚研究组的科研人员对肺癌病人标本进行了分析，发现Skp1在肺癌组织中的表达水平显著高于癌旁正常组织，高表达率为36/64（56.3%）。临床预后分析的结果显示，Skp1表达越高，肺癌病人生存时间越短。通过微小干扰RNA降低Skp1的表达，可以显著抑制肺癌细胞的生长、增殖及克隆形成能力，并抑制细胞周期，提示Skp1可作为肺癌治疗的靶标。他们利用基于Skp1蛋白质结构的计算机模拟高通量筛选方法，从21008个化合物中筛选可以和Skp1结合从而抑制其功能、有较好成药性的先导化合物，发现包括吴茱萸碱、鹅掌楸碱、6-氧-当归酰多梗白菜菊素（6-O-angeloylplenolin, 6-OAP）在内的28个Skp1抑制剂，以中药鹅不食草的有效成分6-OAP的活性较为理想。6-OAP可以和Skp1蛋白的两个口袋结合，破坏SCF 复合物的完整性，使NIPA、Skp2、β-TRCP等癌性E3连接酶从Skp1的结合口袋中解离，失去Skp1的稳定作用而被降解清除，导致 Cyclin B1、P27、E-cadherin等底物蛋白质在细胞内堆积，抑制癌细胞的细胞周期，使其停滞在有丝分裂期（见图）。在两种小鼠肺癌模型，6-OAP显著抑制肿瘤细胞在肺部的生长，延长肺癌小鼠的生存期，而未见明显的毒副作用。这些结果说明，Skp1在肺癌发病过程中具有重要作用，6-OAP等Skp1 抑制剂具有潜在的临床应用价值。

　　这一研究成果日前发表在Oncotarget 杂志上，刘永强等是论文的并列第一作者，周光飚、刘劲松（中科院广州生物医药与健康研究院）、程永现（昆明植物研究所）是论文的通讯作者。项目得到国家自然科学基金杰出青年基金、面上项目、科技部“973”等项目的资助。

6-OAP通过结合Skp1（A）、引起NIPA、Skp2、β-TRCP降解，进而抑制癌细胞有丝分裂（B）