卡博替尼晚期肾癌一线治疗又添新证

　　VEGFR靶向治疗已经成为目前晚期肾细胞癌（RCC）的一线治疗方法，其中舒尼替尼和帕唑替尼是最常用的方案，在所有风险组的人群中平均无进展生存期（PFS）是8~11个月。

　　RCC的主要发病机制是VHL肿瘤抑制基因失活，VEGF信号通路上调，这位VEGF靶向治疗提供了分子基础。除了VEGF信号传导之外，MET和AXL也与肿瘤进展相关。

　　卡博替尼是MET、AXL和VEGFR2的口服抑制剂，基于Ⅲ期METEOR试验的结果，已被批准用于先前抗血管生成治疗后的晚期RCC患者。

　　随机、开放标签II期CABOSUN试验比较了卡博替尼与舒尼替尼作为高危或中危（IMDC标准）的转移性RCC初始靶向治疗的效果。 卡博替尼与舒尼替尼组的PFS分别为8.2个月和5.6个月（HR 0.66； 95% CI,0.46-0.95, p = 0.012）。近期 European Journal of Cancer报道了研究的最新结果。

　　研究内容

　　CABOSUN是一项在美国77个中心进行的试验，从2013年7月9日至2015年4月6日，共纳入157名高危或中危的晚期初治患者（ECOG PS 0-2），随机分配到卡博替尼组（每日60 mg）或舒尼替尼组（每日50 mg），服用4周然后停用2周。

　　根据IMDC标准，81％的患者为中危，19％为高危。25％的患者以前没有进行肾切除术，36％有骨转移，73％有两个或更多的转移部位。83％的患者确定了肿瘤MET状态；所有随机患者中有39％为MET阳性，44％为MET阴性。

　　通过独立的放射学审查委员会（IRC）评估报告PFS，每个IRC的ORR和更新的总体生存期（OS）。主要终点是PFS，次要终点是ORR、OS和安全性。

　　研究结果

　　截至2016年9月15日，卡博替尼组10例（13％）和舒尼替尼组2例（3％）患者仍在进行研究治疗（图1）。平均随访时间为25.0个月（IQR 21.9-30.9）。

　　IRC的审查显示，使用卡博替尼可以显著改善PFS。卡博替尼组的中位PFS为8.6个月，而舒尼替尼组为5.3个月（HR 0.48； 95％CI 0.31-0.74； P =0.0008）。

　　基于分层因子和MET表达水平的亚组的相对治疗效果与整体人群的结果一致。对于MET阳性患者（n = 62），卡博替尼组中位PFS为13.8个月，舒尼替尼组为3.0个月（HR 0.32 ；95％CI 0.16-0.63）。对于MET阴性患者（n = 69），卡唑替尼组中位PFS为6.9个月，舒尼替尼组为6.1个月（HR 0.67 ；95％CI 0.37-1.23）。

　　中位随访3年后，卡博替尼组中位OS为26.6个月，而舒尼替尼组为21.2个月（HR 0.80； 95％CI 0.53-1.21）。与舒尼替尼相比，卡博替尼的总有效率（ORR）增加了一倍（20％ vs 9％）。

　　卡博替尼组和舒尼替尼组的中位治疗持续时间为6.5个月和3.1个月。 卡博替尼组36名（46％）和舒尼替尼组25名（35％）患者经历了剂量减少。卡博替尼日均剂量为50.3mg（IQR 41.8-60.0），舒尼替尼为44.7mg（IQR 35.1-50.0）。

　　16例（21％）使用卡博替尼和16例（22％）使用舒尼替尼后因不良事件中断治疗。任何等级和3或4级的不良事件在两组之间是相似的。

　　结论

　　独立评估证实了PFS的研究者评估结果，与舒尼替尼相比，卡博替尼治疗作为高风险或中度风险晚期RCC的初始全身治疗，显着延长了每次IRC的PFS。支持卡博替尼可作为晚期RCC中危或高危患者的首选治疗方案。

　　与舒尼替尼相比，使用卡博替尼带来的PFS改善，可能部分归因于卡博替尼除VEGF受体外，还对MET和AXL有抑制作用。 基于MET表达水平的PFS亚组分析支持卡博替尼优于舒尼替尼（HR<1），无论MET状况如何。

　　2016年4月FDA批准卡博替尼用于mRCC的二线治疗，是首个同时改善ORR、 PFS和OS的药物，其适应症在2017年扩大到mRCC的一线治疗。最新的NCCN指南将卡博替尼作为mRCC患者一线与二线推荐，EAU指南中仅作为二线治疗推荐。