原发组织如何影响肿瘤基因构成的关键因素

　　随着人类基因组测序技术的发展，功能强大且价格低廉的DNA测序技术，开启了精准医学的新时代。在精准肿瘤学中，患者可以针对肿瘤内的特定突变，接受定制的个性化治疗。

　　目前，这种新疗法已经取得了一些突破性的成功。但最近，许多癌症研究人员开始怀疑，癌症的原发位置可能会影响特定突变的行为变化，在确定患者对靶向治疗的反应方面发挥着重要作用。目前，组织环境对肿瘤基因构成的影响尚未查明。

　　4月24日发表在《Nature》上的一项新研究，由加州大学圣地亚哥分校医学院、路德维希癌症研究所以及上海交通大学瑞金医院的科学家组成的研究团队描述了一套新“规则”，这些规则预测了原发组织如何影响肿瘤基因构成的关键方面，具有潜在的重要治疗意义。

　　该研究团队由加州大学圣地亚哥分校医学院病理学系教授Paul S. Mischel领导，他们关注一个重要的细胞分子——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)，它是许多细胞反应所需的关键因子，包括能量代谢、表观遗传调控和DNA损伤反应。

　　研究团队发现了原发组织在决定细胞如何产生NAD方面发挥着惊人的作用，这对癌症治疗有着重要的影响。

　　通常，正常细胞是通过三种生化途径中的任何一种来制造NAD。在研究中，该团队发现癌细胞的行为方式非常不同。通过分析超过7000个肿瘤和2600个与之匹配的19种不同组织类型的正常样本，结合数学建模和对细胞和小鼠的广泛研究后，研究人员发现，癌症发生的地方是癌细胞如何产生NAD的主要决定因素。

　　与正常细胞在需要时可以使用三种途径中的任何一种不同的是，癌细胞只能使用一种NAD合成途径，这使得它们对该途径上瘾，并且极易受到靶向药物的干预。

　　具体而言，在某些身体器官中，一种名为烟酸磷酸核糖基转移酶(NAPRT)的酶高度表达，它是三种途径之一的关键调节因子。这些由高表达NAPRT引起的癌症器官包括前列腺、卵巢、胃肠道和胰腺组织。

　　它们具有高频率的NAPRT扩增，并且完全且不可逆地依赖于NAPRT来存活。

　　该研究团队发现，一种靶向这一途径的药物在杀死这些器官产生的肿瘤时非常有效，同时保留了正常组织，这为治疗大量癌症患者提供了一种有希望的新方法。

　　这项研究还表明，不通过这些器官产生的癌症，依赖于表观遗传调控变化制造NAD的不同途径，这表明患有其他类型癌症的患者需要接受一套针对NAD代谢的不同治疗方法。

　　Mischel说：“这项工作在多种不同肿瘤类型中识别和靶向NAD代谢的癌细胞特异性途径，为开发新的特异性、选择性和极具前景的癌症疗法奠定了基础，并且可以避免正常组织受到损害。”