司美格鲁肽引领多个医疗领域突破，或成为全能药物的佼佼者

　　司美格鲁肽无疑是今年最火的药物之一，目前仍处在销量的爆发阶段。

　　得益于司美格鲁肽的大卖，诺和诺德的市值也是随之水涨船高，今年9月市值超越了LV成为了欧洲市值排名第一公司，也超过了丹麦整个国家的GDP。

　　公司的老对头也异常优秀，礼来推出的新一代的GLP-1药物Mounjaro来势汹汹。自去年5月获批以来，Mounjaro取得十分强势的销售增长，今年上半年销售额15.5亿美元，单Q2季度销售更是达到9.8亿美元，季度环比增长72%，成为有史以来爬坡放量速度最快的药物。不论是在降糖中头对头Ⅲ期临床中的挑战胜利，还是即将成功推出的减重适应症，Mounjaro对于司美格鲁肽而言，都是一个十分强劲的对手。

　　为了稳固了司美格鲁肽在GLP-1的市场地位，诺和诺德也在全力挖掘司美格鲁肽的应用潜力。除了最初的降糖之外，司美格鲁肽成功开拓了诱人的减肥市场，此外，并且诺和诺德在治疗心血管病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默症等多个领域积累了司美格鲁肽治疗潜力的临床证据。

　　司美格鲁肽在降糖领域的地位短时间内难以撼动，司美格鲁肽是目前销量最好的降糖药。除了在降糖效果和给药频率上实现对上一代GLP-1的超越之外，司美格鲁肽成功攻克口服挑战，是目前唯一一款集“每周一次”+“口服”于一身的GLP-1药物。

　　减重

　　减肥是司美格鲁肽第一个成功跨界的领域，也是将司美格鲁肽送上全球顶流位置的主要功臣。

　　一直以来，市场上对安全/有效的减肥药有着强烈的需求，FDA过去批准的6种减肥药，但除了利拉鲁肽、司美格鲁肽外，其他曾批准用于治疗减肥因为存在危及健康的各种副作用而逐渐退出市场。

　　研究发现，除了对胰岛素和胰高血糖素的分泌进行调节之外，GLP-1还能参与延缓胃排空、增加饱腹感，这一生理机制为GLP-1RA在减重中的获益奠定了基础。

　　作为一种靶点明确，作用机制明确，安全性更佳的减肥药，GLP-1的出现一下就点燃了沉寂已久的减肥市场。

　　在一项全球Ⅲ期临床试验中，16个国家的1961人使用司美格鲁肽注射之后，平均体重减轻了15.3公斤，大约四分之三的人体重减轻10%以上，而超过三分之一的人减轻20%。这一减重效果令很多减肥人士将其视为减肥路上的福音。

　　2021年6月4日，司美格鲁肽获FDA批准了的减肥适应症（Wegovy）。在名人带货效应下和本身减重奇效下，Wegovy备受减肥人士追捧，需求激增。2022年，Wegovy的销售额同比实现了翻两番，达到62亿丹麦克朗（约合8.76亿美元）。今年上半年，Wegovy销售额实现3倍增长（+367%），为120.81亿丹麦克朗（约合18亿美元）。

　　相比降糖，减重给司美格鲁肽带来的是更大的市场空间。

　　心血管疾病

　　2023年8月8日，诺和诺德公布了司美格鲁肽其备受关注的III期试验“SELECT”的积极结果，超出了预期，司美格鲁肽在降低严重心血管疾病风险的领域中存在潜在的作用。

　　结果显示，在长达5年的随访时间内，相较安慰剂，司美格鲁肽可将超重/肥胖成人的主要不良心血管事件风险降低20%。在迄今已被批准的体重管理药物中，司美格鲁肽是第一个能够在减重的同时降低心血管疾病事件风险的药物。

　　基于这一结果，诺和诺德预计今年向美国和欧盟提交2.4 mg司美格鲁肽（Wegovy）适应症扩展的监管申请。如若被批准，在2030年之前，司美格鲁肽的使用率提高约四分之一。

　　非酒精性肝炎

　　作为一种发病机制复杂、作用靶点众多的代谢综合症，非酒精性肝炎（NASH）也是新药开发的重灾区，埋葬了不少药物。

　　司美格鲁肽被赋予的期待值很高。此前，被评为临床医生治疗NAFLD和NASH“最受认可和期待”的药物。

　　研究发现，GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在 NASH 中能减低肝细胞炎性反应和纤维化,具有应用前景。

　　诺和诺德也很早就开展了针对NASH的临床研究（2016年），司美格鲁肽是针对NASH适应症临床进展最快的GLP-1药物，目前已处于临床Ⅲ期阶段。

　　在已披露的Ⅱ期临床数据显示，最高剂量治疗组66.7%的NASH患者的症状得到消除。在肝纤维化改善方面，仅有5.8% 患者肝纤维化出现进展，安慰剂组为21.4%。目前，诺和诺德已在中国启动治疗NASH的Ⅲ期国际多中心临床试验。

　　鉴于NASH发病机制的异质性，目前司美格鲁肽也在进一步探索与其他药物进行联合使用。2019年，诺和诺德与吉利德合作，进行了司美格鲁肽与FXR激动剂cilofexor及ACC抑制剂firsocostat进行联合治疗的临床试验。

　　阿尔兹海默症

　　阿尔兹海默症（AD）与NASH一样，攻坚多年，是一个重大挑战的疾病领域。

　　近年来，有研究发现GLP-1也有可能具有治疗AD的潜力---GLP-1可能通过激活PI3K/Akt通路增强有氧糖酵解和减少氧化磷酸化作用，并且可缓解Aβ诱导的星形胶质细胞糖酵解下降，起到神经保护和能量调节治疗作用。

　　在2020年12月，诺和诺德就已经启动两项名为EVOKE和EVOKE Plus的大型III期临床试验，总共招募3680名患者，以评估14mg口服司美格鲁肽用于减缓AD认知下降的临床试验，预计将在2025年完成。

　　据诺和诺德报告，EVOKE和EVOKE plus这两项III期试验的推进是基于GLP-1类似物或司美格鲁肽针对AD的丰富研究数据，包括临床前研究、随机对照研究和真实世界临床证据。

　　1.多项临床前研究显示，包括司美格鲁肽在内的GLP-1类似物具有改善记忆功能、减少磷酸化tau蛋白的聚集、减轻神经炎症等功能。2.四项真实世界研究证据表明，GLP-1类似物治疗与痴呆风险降低具有相关性。3. 三项GLP-1心血管结局的随机对照试验的汇总分析显示，GLP-1表现了神经保护作用。

　　尽管尚未有初步临床试验数据读出，但司美格鲁肽治疗AD仍引得业内的高度关注。

　　射血分数保留心衰

　　射血分数保留型心衰（HFpEF）占所有心衰病例的一半左右，并伴有高负担症状和影响日常生活的身体限制，包括疲劳、呼吸短促、运动能力下降和四肢肿胀等，其中，80%的HFpEF患者还伴有超重或肥胖。

　　STEP HFpEF是一项为期52周的试验，研究每周一次2.4mg司美格鲁肽对HFpEF患者身体功能、症状和体重的影响。

　　2023年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，诺和诺德公布了司美格鲁肽治疗HFpEF患者的Ⅲ期STEP-HFpEF试验结果。结果表明：司美格鲁肽可显著降低体重并减缓HFpEF患者的心衰症状，在KCCQ-CSS（堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分）这一终点指标上，司美格鲁肽组KCCQ-CSS的平均变化为16.6分，安慰剂组为8.7分。

　　圣卢克中美洲心脏研究所Mikhail Kosiborod博士认为，此次临床研究结果可能是“改变这一弱势患者群体未来临床管理的重要证据”，同时也“预示着心脏病专家处理肥胖患者HFpEF的方式可能会发生根本性转变”。

　　慢性肾病

　　肥胖不仅是2型糖尿病、高血压和心脏病的常见原因，对肾脏疾病有直接或间接影响，如导致脂肪肾、肾小球内高血压、局灶节段性肾小球硬化等肾脏损害。

　　在最近因为疗效优异、而被提前终止的Ⅲ期临床FLOW中，司美格鲁肽展现了治疗慢性肾病的初步潜力。

　　诺和诺德在2019年启动了司美格鲁肽治疗2型糖尿病患者合并肾功能不全的患者的Ⅲ期临床FLOW，共计入组了3534例肾病患者。

　　试验结果显示：注射司美格鲁肽12个月后，不仅血糖控制和体重水平都明显改善，而且UACR水平大于300mg/g的患者（大量蛋白尿期病人）中，尿白蛋白水平下降超过50%（GLP-1RA的肾脏保护作用与大量白蛋白尿的减少相关）。

　　在eGFR持续降低幅度超过50%、至eGFR持续小于15 mL/min/1.73m²的时间、开始透析或肾移植的时间、因肾病或心血管疾病死亡率等几个主要终点方面，初步确定了司美格鲁肽在预防CKD疾病进展和降低死亡风险的临床益处。

　　另外，在已有的多个临床试验中已证明了司美格鲁肽在T2D合并CKD患者中使用不会显著增加安全性风险。

　　成瘾

　　今年6月7日，一项发表在 eBioMedicine期刊上的研究发现，司美格鲁肽可以减少雄性和雌性大鼠的酒精摄入量和复发样饮酒。

　　研究团队认为，司美格鲁肽影响了大鼠大脑的奖励系统，即其影响了大脑的伏隔核，伏隔核被认为是大脑的快乐中枢，对诸如食物、性、成瘾性物质等刺激有反应。酒精会激活大脑的奖励系统，导致多巴胺分泌，这在动物和人体上皆是如此。司美格鲁肽会导致酒精刺激的奖励减少，从而减少对酒精的渴望。

　　Hendershot目前正在研究这种功效是否也适用于人类。俄克拉荷马州立大学药理学和生理学教授Kyle Simmons目前正在领导进行一项为期12周的双盲、安慰剂对照的临床研究——司美格鲁肽治疗酒精成瘾试验，该研究与巴尔的摩大学一项独立但类似的研究同时进行。Simmons指出：如果这种药物的更广泛应用被证明是有效的，其影响可能是巨大的。他提到，早期迹象显示这些药物在减少可卡因、安非他命和阿片类药物渴望度方面非常有效。

　　抑制癌症发生

　　除了以上几个领域之外，司美格鲁肽还被还发现具有在抑制癌症发生风险的潜力。根据一项为期6个月，入组20名肥胖患者的一项小型实验结果显示，经研究人员发现，司美格鲁肽不仅可以减轻体重，还可以恢复患者体内NK细胞的代谢功能，增加它们对抗癌细胞的能力。此外，药物产生的减重效果与NK细胞抗肿瘤能力的恢复并没有明显的相关性，这为肥胖患者的癌症治疗提供了新的思路。

　　司美格鲁肽是否真正具有抑制癌症发生风险这方面的作用，后续还需更大样本的临床数据来支撑。

　　总结

　　司美格鲁肽是一款充满诸多可能性的药物，如果能在这些重大疾病领域取得成功拓展，其市场空间将迎来又一次爆发。司美格鲁肽的这些研究工作也充分带动了GLP-1在其他疾病领域的探索，目前已经进入临床试验阶段的GLP-1类药物的新适应症还包括短肠综合征、帕金森病、青光眼、皮肌炎等不同的疾病类型。