发布时间:2013-07-17 10:03 原文链接: 吃不饱?肥胖基因与荷尔蒙在捣鬼

  近日,研究人员找到了肥胖基因FTO导致体重增加的原因:该基因具有不同的基因型(例如AA和TT),携带FTO其中一种基因型的人在进食后常常没有饱腹感,因此就容易摄入过量的卡路里。这一发现充分揭示了肥胖基因与荷尔蒙分泌之间的联系。

  每六个人中就有一人携带这种基因型的基因,它会导致更高水平的胃饥饿素(用于调节食欲和身体对食物的反应)。先前对FTO基因的研究大多依赖小鼠,但最新的工作中所涉及的血液样本和扫描的大脑均来自于人类。英国埃克塞特半岛医学院的遗传学家Andrew Hattersley说这是一个令人振奋的进展:“我们已经在动物的FTO作用机制研究上做了大量的工作,但是将这些研究成果运用到人类身上必须要非常小心,很高兴终于能看到这样的研究在人类身上得以开展。”

  2007年,一个研究团队发现人体FTO基因还有另一个基因型(称为AA),AA基因型的人通常比TT型的人重3千克,Hattersley当时是团队中的一员。对小鼠的研究表明,大脑区域中含有高水平的 FTO蛋白,以控制能量平衡。此外研究人员还发现,AA基因型的动物比TT型的动物吃得多,并且喜欢脂肪含量高的食物。但是FTO产生这样作用的机制尚未明确。

  英国伦敦大学内分泌和肥胖研领域的究员Rachel Batterham认为,调节身体对进食反应的胃肠激素可能是FTO作用与食物摄入之间关联的缺失环节。这种激素就是由肠道细胞产生用以刺激饥饿的胃饥饿素。Batterham和她的同事们测量了AA或TT基因型肥胖症男性患者血液中的胃饥饿素水平。与预期一样,TT基因型个体,胃饥饿素水平在历饥饿后上涨,进食后下降。但在那些AA基因型的个体,无论餐前还是餐后,胃饥饿素能保持较高的水平。此外,AA型个体在饥饿状态时,胃饥饿素水平上升速率较快。 MRI扫描显示,看到食物的图像时,无论处于饥饿还是饱餐状态,AA基因型个体的大脑相关区域能持续兴奋。这表明,高水平胃饥饿素会影响大脑对食物的反应 ——这与目前对胃饥饿素作用的认识相当吻合。

  高水平的胃饥饿素的产生与FTO基因本身无关吗?研究人员并不这么认为,部分原因是他们发现在分离出来的人体细胞中,增加FTO蛋白水平会导致细胞分泌更多的胃饥饿素。之所以出现这种情况,是因为FTO蛋白可以改变控制胃饥饿素的基因,导致该基因的一些甲基化基团被删除,这是一种表观遗传修饰,可以调节胃饥饿素基因产生多少胃饥饿素。研究人员在The Journal of Clinical Investigation在线发表的报告中表示,AA型基因的变异去除了该基因的多个甲基,导致饥饿激素水平的上升。

  要验证这一说法真实与否,还需要对FTO进一步研究,Hattersley说。“我们还不知道FTO是否正在改变与食欲变化相关的很多东西,胃饥饿素就是其中一项。” “我怀疑人的食欲和肥胖不仅仅是只受一种激素控制的,真实过程要复杂得多。”耶鲁大学的神经生物学家Tamas Horvath认为这是一项非常有意义的工作,但他说继续探寻FTO基因与肥胖的其他联系,看看还有什么会在这里发生,是很有必要的。

  FOT基因简介


同一种颜色的线条表示一对等位基因

  FTO(Fat Mass and Obesity Associated)基因也称肥胖基因。是2007年由英国牛津大学研究人员首先鉴别出来的,研究成果发表在当年的Science杂志上。它是它定位在人体第16号染色体上的一个等位基因,有分别来自父母的各一个副本。研究发现,如果FTO基因只有一个副本变异,与无变异副本的人相比,肥胖的几率也要高出30%。携带两个变异拷贝的人,平均体重比拥有正常拷贝的个体重三千克。因此科研人员认为,FTO是一种与肥胖有关的最普遍的基因。

  该基因广泛表达于人体组织的各发育阶段,且在下丘脑、骨骼肌及脂肪等组织中高表达。FTO 基因长度为410.50 kb,含有9个外显子,编码一种酮戊二酸(2-oxoglutarate, 2OG) 依赖的核酸去甲基化酶,可在维生素C 及Fe(II) 诱导下催化2OG 产生琥珀酸盐和二氧化碳,其作用与人类基因组中具有脱甲基作用的ABH2 和ABH3 基因的产物相似,可在有氧条件、Fe(II) 及维生素C 诱导下,在细胞核中催化单链DNA 中的3-甲基胸腺嘧啶(3-meT) 发生脱甲基反应,且对单链RNA(ssRNA) 中的3-甲基尿嘧啶(3-meU) 脱甲基作用更为明显。研究发现FTO 可通过氢键与3-meT 以及3-meU 的两个羟基氧作用发挥其识别作用。Fawcett 和Barroso认为FTO 所具有的这种去甲基化作用可能调节了某些代谢相关基因,而这些作用的失调也许与肥胖有关。

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