唐氏综合症新疗法：关闭细胞内多余染色体

　　7月17日在Nature上发表的一份研究报告表明，插入一个基因片段可以让导致唐氏综合症的额外21号染色体副本“沉默”。该方法可帮助研究人员识别疾病症状背后的细胞通路，并设计针对性的治疗方法。

　　“这种策略可以通过多种方式被使用，而且我认为它现在就可以发挥作用，” 伍斯特马萨诸塞医学院的细胞生物学家、该研究论文的主要作者Jeanne Lawrence说。

　　Lawrence 和她的团队设计了一种方法，以沉默雌性哺乳动物的两条X染色体之一。当染色体的XIST基因(X染色体失活基因)被激活时，就会产生一种RNA分子，包被在染色体的表面，阻止该染色体上的其它基因的表达。本研究中的雌性哺乳动物体内，一个X染色体上的XIST基因被激活，随后它所在的X染色体基因被沉默。

　　Lawrence 的团队将XIST基因导入到唐氏综合症患者细胞中21号染色体三个副本之一上。还为该基因设计了一个“开关”， 通过向细胞提供强效抗生素可以打开XIST基因的表达。这样可以抑制21号染色体第三副本上其它基因的表达，可以解决包括唐氏综合征在内的发育障碍引发的疾病。

　　实验中使用了诱导多能干细胞，它可以发展成许多不同类型的成熟细胞，因此研究人员希望未来他们能够借此研究唐氏综合症对不同的器官和组织的影响。这项工作可能治疗退行性疾病，如唐氏综合症和早期老年痴呆症。

　　这项关于唐氏综合症的研究中“关闭整个染色体的想法非常有趣” ，耶路撒冷希伯来大学的干细胞研究员Nissim Benvenisty说。他预测在今后的研究中，研究人员可以通过两种方法改造细胞——一个是开启额外的21号染色体，一个是关闭额外的21号染色体—— 然后比较两个方法的作用方式以及对治疗的反应。

　　研究人员先前已使用其它的基因改造方法删除了唐氏综合症患者细胞中多余的染色体。这种技术依赖于诱导携带21号染色体的第三个副本的多能干细胞偶尔的自然启动而实现——但这项技术遇到了瓶颈，费城儿童医院的干细胞研究员Mitchell Weiss说实现这一过程的人为控制非常困难。

　　Weiss说，最新的方法也存在自身的缺点：打开XIST可能无法阻止所有额外的染色体中的基因表达，可能会影响实验结果。不过，Weiss依然认为认为这项新技术可以为治疗唐氏综合症带来新的启发，相同的思路也可以用来研究其他染色体疾病，例如13号染色体第三个副本造成的帕韬氏综合症。

　　唐氏综合症

　　唐氏综合症，又称先天愚型或 21三体综合征，是小儿最为常见的由常染色体畸变引发的出生缺陷类疾病。该疾病的形成原因是在减数分裂时卵细胞中的21号染色体不分离，异常卵细胞受精后，受精卵的核型为47, XX(XY), +21。唐氏综合症患儿在出生时即已有明显的特殊面容，且常呈现嗜睡和喂养困难。随着年龄增长，其智能低下表现逐渐明显，动作发育和性发育迟缓。约30% 患儿伴有先天性心脏病等其他畸形。因免疫功能低下，易患各种感染，白血病的发生率也增高了10-30倍。如存活至成人期，则常在30岁以后出现老年性痴呆症状。我国活产婴儿中唐氏综合症的发生率约为0.5‰-0.6‰，男女之比为3︰2，60%的患儿在胎儿早期即夭折流产。

　　唐氏综合症受父母本身的遗传基因影响，而人类医学尚无法干预和改变遗传因素的作用。高龄父母生出的婴儿患有唐氏综合症的风险极大。此外双亲一方为平衡易位携带者或嵌合体，则生育患儿的危险性增高。

　　目前，唐氏综合症的确切发病机制尚未完全明了，但合理的遗传咨询、加强孕妇保健，减少高龄孕妇的怀孕率是减少本病的有效措施。临床医生可以根据患儿父母以前的孕产史给予健康咨询，必要时加强围产期保健，积极争取产前诊断，尽可能避免发育缺陷患儿的出生。

　　唐氏综合症常用产前检测方法

　　产前检测是指在出生前对胚胎或胎儿的发育状态、是否患有疾病等方面进行检测诊断。目的是侦测生育缺陷，例如神经管缺陷、染色体异常、遗传疾病等等症状。对可治性疾病，选择适当时机进行宫内治疗;对于不可治疗性疾病，能够做到知情选择。广义的产前检测对象包括：反复早孕期自然流产;既往出生缺陷病史;家族分子遗传病史;神经管缺陷家族史;妊娠合并1型糖尿病、高血压、癫痫、哮喘;曾暴露于药物、病毒、环境危害;父母近亲。狭义的产前检测仅针对胎儿染色体数目或结构异常的疾病，在妊娠期获取胎儿来源细胞进行染色体核型分析，发现并确诊。

　　目前唐氏综合症产前检测最佳时间是在孕15-20周。做唐氏筛查与月经周期、体重、身高、准确孕周、胎龄大小有关，最好在检查前向医生咨询其他准备工作。常用的方法产前诊断方法包括创伤性方法和非创伤性方法。目前的唐氏综合症产前检测方法如下：

　　1. 第一孕期唐氏症筛查

　　这项检查主要在孕妈妈怀孕第10-13+6周时，应用“超声波”和“抽血”两种筛检方式。通过超声波，可以清楚地测量胎儿的颈部透明带厚度，加上验血，测量母体血清中的血浆蛋白A值和绒毛膜促性腺激素等数值，来估算胎儿罹患唐氏症的风险。

　　2. 第二孕期唐氏症筛查

　　孕妈妈在第15-20周时接受抽血，医院会检测血清中的甲型胎儿蛋白、绒毛膜促性腺激素、游离雌三醇和抑制素等值，再配合孕妈妈的年龄、怀孕周数和体重，计算出胎儿罹患唐氏症的风险。

　　3. 绒毛膜取样术

　　绒毛取样术通常在妊娠10-12周进行，取样前应做超声扫描，确定胎儿是否存活、胎龄和胎盘位置。绒毛取样的危险与羊膜囊穿刺相同，但损伤胎儿肢体的危险要高一些，若绒毛取样的诊断不明确，有必要作羊膜囊穿刺确诊。

　　4.羊膜穿刺检查

　　这也是属于侵入性的检查，但其风险比绒毛膜取样术来得较小。透过抽取孕妈妈子宫内羊膜腔的羊水，进行检测，能得知胎儿的染色体是否有异常状况，进而得知有无可能患唐氏症。需要14天才能得知结果，其准确率高达99%以上。

　　5.无创DNA产前检测

　　由于以上传统产前检测技术存在检测周期长、有创伤性等问题，近几年兴起了新型无创DNA产前检测技术。这项技术在唐氏综合症检测上应用最为成熟，其流程是先抽取孕妇5-10毫升静脉血，再从中提取血浆DNA并对其进行基因测序，最终结合生物信息学分析断定胎儿患唐氏综合症或其它遗传疾病的风险。这项技术能以非侵入母体的方式提前预知胎儿健康状况，判断胎儿是否具有特定疾病的遗传风险，相比较传统的产前检测方法，无创产前检测的技术具有风险低、准确率高、可预测多种遗传疾病等优势，市场应用人群越来越多。