“四院院士”谢晓亮：寻找新冠病毒中和抗体

　　 “我们从70个康复期病人血浆里的30万个B细胞中，筛选出300个富集度最高的IgG抗体序列。正在测试根据这些序列生产出的300个抗体蛋白。目前已筛出一大批高结合强度的抗体和多个有出色中和活性的抗体。”北京大学生物医学前沿创新中心主任谢晓亮说。

　　身为“四院院士”(美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、美国艺术与科学院院士、中国科学院外籍院士)，谢晓亮近日受未来论坛之邀在《理解未来》科学讲座上介绍了团队相关科研进展。

　　新冠肺炎疫情发生后，谢晓亮和同事们从农历正月初三就开始寻找新冠病毒中和抗体。“作为后方的科学工作者，一开始我们只是想为抗疫做点什么，当意识到单细胞基因组学也许有可能帮助找到中和抗体时，我们非常兴奋。”他回忆说。

　　人们熟知酸碱中和，而中和抗体的作用是当病毒入侵人体时，牢牢结合病毒并改变其功能。包括谢晓亮团队在内，中外多个科研团队都在谋求快速找到并制备高纯度中和抗体，以其作为药物来代替血浆。近期，清华大学医学院教授张林琦团队公布了新冠病毒中和抗体实验结果，并表示“中和抗体可能成为有效替代物”。

　　为何面对新冠病毒寻求“中和之道”？谢晓亮解释，一方面是氯奎和羟氯奎等小分子药物只是老药新用，药效有限。而血浆疗法虽然奏效，却也存在一定风险，无法大规模使用。另一方面，中和抗体药物曾应用于“阻断”艾滋病病毒、埃博拉病毒、MERS(中东呼吸综合征)病毒等侵入。近年来单细胞基因组技术有了发展，包括以前他的哈佛实验室发明的MALBAC及LIANTI等单细胞扩增技术，大幅提高了单细胞分析的通量和精准度，使快速寻找中和抗体成为可能。

　　但这项工作依然充满挑战。比如，血浆中抗体种类约有10的7～8次方之多，想直接找到新冠病毒中和抗体有如大海捞针；又如，IgM抗体和IgG抗体数量随时间而变化，其中IgG抗体是在人体感染新冠病毒后一两周才会出现，且持续三四周后将减少，因而对出院病人的回访有期限要求；再如，以往使用单细胞克隆放大方法耗时长达数月，而现在他们必须与病毒“赛跑”。

　　过去两个多月时间里，谢晓亮团队与首都医科大学附属北京佑安医院开展合作，接连取得进展。他们用单细胞转录组实验给康复期病人血液中成千上万的免疫细胞B细胞分型，专注于记忆B细胞；他们用‘磁铁’从血液中分离能与S蛋白或RBD(受体结合域)结合的记忆B细胞，大大提高筛选效率；他们测出抗体的结合强度，对比发现，遴选抗体与病毒S蛋白结合的强度远高于ACE2(血管紧张素转化酶2)，而学界公认新冠病毒是借助ACE2打开人体防护“开关”；新冠病毒在人Vero E6细胞中和试验的数据更显示，中和抗体在浓度很低(1μg/mL)的情况下就可以有效抑制病毒感染。

　　“我们可以快速精准地筛选出大量优质的中和抗体。”谢晓亮透露，正在筹划后续动物实验，之后还将进行临床实验。而这些中和抗体至少有三重应用意义。其一，可以用于新冠肺炎中和抗体治疗，“更安全且针对性强”。其二，可以用于短期预防，“有效期约为三周，经改造可能延长至三个月”。其三，这种方法为未来可能出现的疫情做好了技术准备。

　　不过，包括北京生命科学院研究所资深研究员李文辉在内的科学家们指出，中和抗体等大分子药物与小分子药物相比，固然有给药次数少、安全性高等优势，但其自身也面临挑战，特别是可能出现抗体依赖的病毒感染增强效应(ADE)。

　　谢晓亮对此解释说，中和抗体的确有时存在ADE的副作用——抗体结合病毒后再把病毒拉入人体细胞，这当然是要极力避免的。“好消息是ADE还是比较罕见的。”他说，而且可以通过筛选不产生ADE现象的中和抗体来解决这个问题。另一个好消息是，尽管当前还难以明确疫情会否在今年年内反复，但他乐观表示：“如果病毒在10月份再回来，那时我们的中和抗体可能已经研制成功了”。

　　“病毒没有国界，抗疫也应如此。”作为在中美两国顶尖学府工作多年的学者，谢晓亮特别强调说。“如果(中和抗体)成药，我们不会命名它为‘中国抗体’，因为它的使用应该是没有国界的。”他说，并呼吁年轻人热爱科学、投身科学。这次疫情印证了科学的重要性，“我们坚信，科学一定可以战胜病毒，使人类免于灾难”。