增强对癌症的免疫反应

经过改造的免疫细胞会永久留在体内并繁殖。如果癌症复发，他们会重新开始工作。至少理论上是这样的。但在实践中，许多患者仍会复发。这是因为肿瘤细胞可以通过产生更多的蛋白质EBAG9来战胜CAR - T细胞，并使T细胞也产生更多的EBAG9。在T细胞中，EBAG9抑制细胞毒酶的释放，从而减慢所需的免疫反应。

一个月前，Helmholtz协会(MDC) Max Delbrück分子医学中心的最后作者Armin Rehm博士和Uta博士H?pken领导的团队在JCI Insight杂志上显示，关闭小鼠的EBAG9基因导致对癌症的免疫反应持续增加。小鼠也产生了更多的T记忆细胞。这些细胞是我们免疫记忆的一部分，它使我们的免疫系统在之前遇到癌症抗原后能更好地对其做出反应。

现在，研究人员也在体外的人类CAR - T细胞中展示了这些关键的发现。该研究小组在《分子疗法》杂志上写道，这是通往治疗用途的决定性一步。“关闭EBAG9可以让身体更早、更彻底地根除肿瘤细胞。除了实现更持久的治疗成功，这也可能创造一个真正的治愈机会，”Rehm说。

释放免疫疗法的刹车

EBAG9基因一经发现，研究人员就认识到它在癌症中起着重要作用。但我们花了很长时间才确定这个角色到底是什么。当MDC团队在2009年开始研究它时，他们发现没有该基因的老鼠比有该基因的老鼠更能处理细菌和病毒感染，并且它们形成了更多的T记忆细胞，这在肿瘤生物学中是特别有趣的。

2015年，第一作者Anthea Wirges博士成功地利用microRNA抑制了EBAG9蛋白的合成。在最新的研究中，她使用microRNA培养“ebag9沉默”的CAR - T细胞与不同的人类白血病或淋巴瘤细胞。就像在老鼠模型中一样，沉默能大大减少肿瘤的生长。复发也只是在很久以后才出现。

“释放EBAG9刹车允许基因改造的T细胞释放更多细胞毒性物质。然而，它们不会引起强烈的细胞因子风暴，这是典型的CAR治疗的副作用，”Wirges说。事实上，由于使用更少的细胞，风险被降到了最低。“关闭免疫刹车系统在所有方面都起作用。我们可以对我们产生的每一个CAR - T细胞都这样做——不管它针对的是哪种类型的血癌。

下一步是临床研究

然而，血癌的一线治疗仍将是化疗结合传统抗体疗法，因为许多患者对此反应良好。“只有当癌症复发时，CAR疗法才会发挥作用。它非常昂贵，因为它是针对单个人的单个细胞产品，”H?pken说。用这种产品进行一次治疗就能挽救一条生命。

EBAG9的工作表明了毅力和耐心对研究人员的重要性。威格斯的动机是她的研究有可能真正应用于临床。Rehm补充说:“像这样的项目让你掌握基础研究的技术，然后将一切应用于转化研究——直到监管过程的毒理学筛选。”他们的项目现在已经进入了最后阶段:研究人员将于11月向德国生物药品批准机构保罗·埃利希研究所(Paul Ehrlich Institute)展示他们的概念。

多亏了他们在动物模型和使用人类细胞的体外实验中的发现，该团队现在知道释放EBAG9刹车是非常有效的，并且不会比传统的CAR - T治疗产生更多的副作用。“我们现在需要大胆的临床医生和资助临床研究的合作伙伴，”Rehm说。如果一切顺利，使用ebag9沉默的CAR - T细胞的治疗将在两年内用于患者。