天津大学杨海涛教授寨卡病毒药物靶点研究又获新突破

　　近日，由天津大学杨海涛教授和南京大学籍晓云教授领导的科研团队在揭示寨卡病毒关键药物靶点方面再次取得重要突破。该团队解析了寨卡病毒NS2B-NS3pro蛋白酶复合物原子分辨率水平的三维结构。该蛋白酶复合物在寨卡病毒整个生活周期中起关键调节作用，这一蛋白酶复合物结构的解析为开发治疗寨卡病毒的特效药物奠定了重要的结构基础。相关研究结果发表在10月18日的《Cell Research》杂志。点击阅读该研究小组的更多成果：天津大学首席科学家再发研究新成果；寨卡病毒解旋酶高分辨率晶体结构揭示 有望开发特效药物；天津大学首席科学家发表重要研究成果。

　　自从寨卡病毒（ZIKV）爆发在美国中南部和加勒比海被首次报道以来，它已蔓延到北美洲和亚洲。现在初步报告估计有多达100万例感染病例。最初人们认为ZIKV仅引起轻微的症状如发热、肌痛和皮疹；近年来的研究表明，ZIKV也可能导致严重的神经疾病，如新生儿小头畸形和Guillain Barre综合征。针对ZIKV感染的流行蔓延，世界卫生组织宣布寨卡病毒的爆发和传播，已经成为国际关注的公共卫生事件。

　　ZIKV是由蚊子传播的黄病毒，它的NS3蛋白酶（NS3pro）是其多聚蛋白的蛋白酶解加工以使病毒复制所必需的，从而使NS3pro成为抑制病毒增殖的一个有吸引力的治疗靶点。在过去，针对丙型肝炎病毒（HCV）NS3pro成功开发出的基于结构的药物，已经产生了一系列美国食品和药物管理局（FDA）批准的抑制剂，具有清除病毒的强大功效。黄病毒NS3pro主要存在于非活动状态；然而，一旦在与NS2B病毒蛋白质结合之后，其酶活性就增加了3300-6600倍。最近，ZIKV NS2B NS3pro在复合物中的结构和一种硼酸抑制剂，为药物设计提供了一些重要的见解。然而，NS2B激活NS3pro ZIKV的确切分子机制在很大程度上还是未知的，这需要一种载脂蛋白NS2B NS3pro复合物的结构。加深对于NS3pro激活机制的理解，以让我们在合理的药物设计中发现可被靶定的新热点。

　　在这项研究中，研究人员发现，寨卡病毒的NS2B-NS3pro蛋白酶复合物在病毒的整个生活周期中起关键调节作用，只有该蛋白酶复合物被激活，并完成一系列水解反应后，病毒才能启动复制过程。因此，寨卡病毒的NS2B-NS3pro蛋白酶复合物也成为一个关键的抗病毒药物靶标。该研究小组成功地解析了寨卡病毒NS2B-NS3pro蛋白酶复合物的晶体结构，揭示了病毒蛋白酶被激活的关键分子机制。利用该蛋白酶复合物作为药物靶点，科学家们已经成功筛选到一种被称为“aprotinin”的有效抑制剂。“aprotinin”是一种临床药物，并在手术中被用于止血；该抑制剂的发现，有助于进一步开发抗寨卡病毒的药物。同时，研究还发现，卡病毒蛋白酶存在一种特殊的“自抑制”状态。因此，科学家们提出了一种全新的抗病毒药物设计策略——如果能设计一种化合物可以将病毒蛋白酶锁定在“自抑制状态”，将会导致该酶无法被激活，最终达到抑制病毒复制的目的。（生物通：王英）

　　注：杨海涛教授现任天津大学生命科学学院副院长，是973计划青年项目首席科学家，入选国家“青年千人计划”。教育与研究经历：2001-2006 清华大学生物学博士；2006-2011 耶鲁大学分子生物物理与生物化学系博士后；2011-2013 耶鲁大学分子生物物理与生物化学系 Associate Research Scientist。

　　籍晓云，女，1982年12月4日出生于山西。从2001年9月到2005年7月，在清华大学生物系学习并获得理学学士学位。2005年10月到2010年4月，在牛津大学临床医学系结构生物专业（Clinical Medicine，Structure Biology），从事病毒蛋白质结构的研究并获得博士学位。2001-2002获清华大学一等奖学金：伍舜德伉俪奖学金，2002-2003获清华大学学业优秀奖学金：韦伦奖学金，2002年获第十九届北京市大学生物理竞赛一等奖，2005年，申请并获得香港牛津奖学金（Hongkong Oxford Scholarship）以及海外研究生奖（Overseas Research Student Award）。