山大齐鲁医院发现胶质瘤治疗新靶点揭示免疫治疗新策略

　　近日，山大齐鲁医院研究人员在国际知名期刊《Journal of Nanobiotechnology》上发表了题为“Mesenchymal stem cells, as glioma exosomal immunosuppressive signal multipliers, enhance MDSCs immunosuppressive activity through the miR-21/SP1/DNMT1 positive feedback loop”的研究论文，该研究发现GA-MSCs通过免疫抑制性外泌体miR-21信号传导促进髓源性抑制细胞(MDSCs)上CD73的表达。进一步研究表明，胶质瘤外泌体CD44触发的MSCs中miR-21/SP1/DNMT1正反馈回路上调MSC外泌体miR-21的表达，放大胶质瘤外泌体免疫抑制信号。携带miR-21抑制剂的修饰树突状细胞衍生外泌体(Dex)可以靶向GA-MSCs，并与抗PD-1单克隆抗体(mAb)协同作用，降低MDSCs上CD73的表达。

　　研究背景

　　多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，对包括手术、放疗和化疗在内的常规治疗具有耐药性。接受标准治疗的GBM患者的中位生存时间约为15个月。近年来，肿瘤免疫疗法已应用于各种肿瘤的治疗，并取得了满意的效果。然而，胶质瘤由于其独特的免疫抑制微环境而对免疫治疗产生耐药性。

　　间充质干细胞(MSCs)是肿瘤微环境的主要组成部分，其特征是CD105、CD73和CD90的共表达。MSCs可以调节免疫反应，并已报道抑制自然杀伤细胞(NK)的增殖和促进巨噬细胞的M2极化。MSCs在高级别胶质瘤中的比例与患者生存率呈负相关，表明浸润MSCs可促进胶质瘤进展，但其潜在机制尚不清楚。

　　髓源性抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)在胶质瘤免疫抑制微环境的形成中起重要作用。MDSCs可通过CD73、Arg-1、iNOS等免疫相关分子调控免疫应答。抑制MDSCs的免疫抑制功能有望改善胶质瘤免疫治疗的效果，延长患者的生存时间。

　　研究发现

　　研究人员之前报告了来自胶质瘤的外体免疫抑制信号可以直接调节免疫细胞的功能,包括MDSCS和与肿瘤相关的巨噬细胞,以促进免疫抑制。在此，研究人员发现由胶质细胞衍生的外体免疫抑制信号通过改变MSC的功能和间接调节MDSCS的功能,促进了免疫抑制微环境的形成。

　　本研究中,研究人员通过PTEN/PI3K/AKT/hif-1a通路,发现GA-MSCS通过外染色体MR-21表达于MDSCS上,促进了免疫抑制微环境的形成和胶质瘤的进展。一些研究表明,由胶质瘤培养的MSC促进胶质瘤细胞增殖。本研究也证明了与胶质瘤相关的MSC通过促进免疫抑制微环境的形成来促进胶质瘤的进展,揭示了基于MSCM的GBM治疗的潜在风险。

　　之前报告说,神经胶质衍生的外染色体-21促进了MDSCS的免疫抑制功能。在这项研究中,研究人员发现,MSC-衍生外染色体的MRS-21也促进了MDSC的免疫抑制功能,并且GSA-MSC-衍生外染色体的MR-21水平比Glioma衍生外染色体高出六倍以上。进一步发现表明，Ga-MSCS是神经胶质瘤外体诱导的免疫抑制MDSCS通路的重要组成部分,它可以通过一个正反馈环放大神经胶质瘤的外染色体免疫抑制信号。靶向Ga-MSCS的治疗策略对于减轻神经胶质瘤的免疫抑制有很大的潜力。

　　MIR-21在促进肿瘤进展方面发挥着重要作用，研究发现,含有MR-21抑制剂的修饰DEX可以被GA-MSCS内化,并阻止了神经胶质瘤的免疫抑制微环境的形成。

　　本研究中，研究人员发现含有miR-21抑制剂的修饰Dex可以破坏GA-MSCs中miR-21/SP1/DNMT1正反馈回路，导致MDSCs浸润减少和MDSCs上CD73的表达减少，并与抗pd -1单克隆抗体(mAb)协同作用，延长胶质瘤小鼠的生存期。

　　含有miR-21抑制剂的修饰外泌体改善了PD-1阻断治疗

　　研究意义

　　综上，研究人员阐明了GA-MSCs通过miR-21/SP1/DNMT1正反馈环路放大胶质瘤外泌体免疫抑制信号，在促进免疫抑制性胶质瘤微环境的形成中发挥关键作用。改良Dex靶向miR-21可阻止胶质母细胞瘤间充质干细胞形成免疫抑制微环境，提高PD-1阻断治疗的疗效，为改善胶质母细胞瘤患者的免疫治疗提供了新的策略。