干细胞联合褪黑素调控有助治疗II型糖尿病

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近日，西北农林科技大学动物医学院教授、陕西省干细胞工程技术研究中心研究员华进联团队，联合上海第四人民医院内分泌科教授王从容团队，发现褪黑素预处理脐带间质干细胞移植对治疗降低II型糖尿病中急性代谢紊乱引发的高血糖症的作用。相关研究近日发表于《干细胞研究与治疗》期刊。

“我们发现，这种方法可为干细胞移植治疗提供一个有利其存活的稳定微环境，进而发挥修复II型糖尿病小鼠受损胰腺组织的作用，它为人脐带间充质干细胞移植联合褪黑素提高干细胞移植治疗效果提供了理论基础。”华进联对《中国科学报》说。

II型糖尿病是由多种病因引起的人体内胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗的代谢性疾病，其慢性并发症主要包括大血管、微血管和神经等病变。糖尿病性微血管病变是引起糖尿病足、坏疽、截肢致残的主要诱发因素。其主要的病理生理基础是内皮细胞结构和功能受损，导致血管通透性增加、脂质沉积，动脉粥样硬化形成，这是研究II型糖尿病血管病变的关键。

脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）是来源于新生儿脐带组织的一种多能干细胞，其形态、特征及性质与骨髓间充质干细胞非常相似，可以分化为胰岛素样分泌细胞等各种组织细胞。作为一种新型的干细胞来源，hUC-MSCs与其他干细胞的来源相比，具有来源丰富、容易存储、抗原性较低，以及受病毒或癌细胞污染性较低等诸多优点，从而成为临床研究的一个重点方向。

褪黑激素是一种通过松果体产生和释放的天然激素，研究表明其具有调节昼夜节律、抑制衰老和炎症的特性。而华进联团队此前的研究发现，它还能显著调节间充质干细胞的分化、增殖和抗凋亡作用，提高脂肪源间充质干细胞移植的存活率和疗效。为此，他们希望通过研究间充质干细胞单独或联合褪黑激素对II型糖尿病的治疗效果。

华进联与王从容团队将hUC-MSCs经尾静脉注射到II型糖尿病模型小鼠的体内后，通过监测其体重和血糖的变化情况发现，与糖尿病对照组相比，hUC-MSCs组和联合褪黑素治疗组小鼠体重显著增加，空腹血糖、随机血糖、葡萄糖耐受量、血清总胆固醇以及甲状腺球蛋白水平明显下降，并且可以降低脂肪细胞直径。由此表明，hUC-MSCs对II型糖尿病小鼠的体重和血糖均具有保护作用。

进一步研究发现，褪黑素可以通过激活信号通路、上调褪黑素受体的表达，RNA测序分析发现共表达20486个基因。分析发现这些通路中与脂肪代谢相关的通路较多，如MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）和 PI3K-Akt（磷脂酰肌醇激/蛋白激酶B）等信号通路，同时褪黑素可提高如MT1、MT2褪黑素受体表达量，进而促进hUC-MSCs增殖活性，细胞发生迁移的数量增多，而当采用褪黑素抑制剂处理后，细胞增殖和细胞周期相关基因的表达水平显著改变。

研究发现，hUC-MSCs联合褪黑素移植可以促进II型糖尿病小鼠胰岛素的表达量，降低胰高血糖素的含量，并提高胰岛素的分泌量和耐受量，提高间充质干细胞移植7天后在肝、胰腺、肺、睾丸的存活率。

研究表明，hUC-MSCs联合褪黑素治疗对II型糖尿病小鼠在降低血糖的同时并有肝脏保护作用。其主要机制可能是通过抑制PI3K/AKT的活性，阻断了凋亡和炎症反应级联信号通路，降低了Capase3、BAX、AS160、P53蛋白的表达，进而促使细胞周期、葡萄糖转运蛋白及胰岛素相关分子GLUT4、cyclinA、cyclin E、IRS-1表达上调，改善II型糖尿病高血糖及胰岛素耐受量。

华进联表示，该研究为干细胞治疗人类糖尿病和肝损伤等代谢性重大疾病提供了科学证据。

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