心衰生物标志物全面盘点

《中国心血管健康与疾病报告2019》发布，中国心血管病患病率处于持续上升阶段，心血管疾病死亡率仍旧首位，每5例死亡中2例死于心血管病，推算心血管病现患人数3.30 亿。心力衰竭(以下简称"心衰")作为心血管疾病的一种，其发病率正在随着人口老龄化不断增加；此外关于心力衰竭的流行病学新数据显示，2012~2015年，≥35岁的成年人中，心力衰竭的患病率为1.3%，较2000年增加了44.0%，可见对其早期诊断和优化治疗的重要性。心衰生物标志物可以辅助心衰的预测、早期诊断、预后评估和指导治疗，对心衰的防治非常重要。以下对心衰标志物进行大汇总。

心肌损伤标志物：cTn

AMI发作后，浓度迅速升高；cTn是目前诊断心肌损伤、坏死时特异度和敏感度较高的生物标志物，cTn特别有利于诊断迟发的心肌梗死和不稳定心绞痛(UAP)、心肌炎的一过性损伤。cTnI和cTnT均为cTn的一个亚单位，两者在临床诊断应用中具有较好的一致性。发生心梗后，cTnI/cTnT开始在血液中浓度升高，12-48小时到达高峰。目前，市场上推出高敏cTn检测，灵敏度更高，能够更早的发现异常情况。

心肌肌钙蛋白 I (cardiac troponin I，cTnI）在游离状态下极其不稳定，生理条件下，常同TnC形成复合物或形成cTnI-cTnT-TnC三元复合物。心肌损伤时释放到血循环中后，cTnI-C-T可进一步分解为cTnI-C复合物和游离cTnI，而且cTnI-C是其在血液中的主要形式。心肌损伤发生后最早2h即可检测，并在血液中可存在7-10天，有较长的诊断窗口期。 

心肌肌钙蛋白 T (cardiac troponin T，cTnT）在心肌组织中含量更高，约为cTnI的2倍。心梗发生后，cTnT在血液中持续10~14天，而cTnT生理条件下的存在形式比较单一且稳定，更易标准化。

心肌负荷标志物：BNP，NT-proBNP

脑钠肽前体（proBNP）的派生物 BNP 和 NT-proBNP 是心衰诊断、预后的生物标志物，近年来美国、欧洲及中国的心力衰竭指南均已将NT-proBNP/BNP作为诊断心力衰竭的首选推荐的实验室检测项目。心肌细胞受到刺激后，机体产生的proBNP经酶解后分含有N端含76个氨基酸、无活性的NT-proBNP和C端含有32个氨基酸、有活性的BNP。

脑钠肽(B type natriuretic peptide,BNP)主要由心室肌细胞合成和分泌，心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP分泌的主要条件。可用作急性心衰的诊断标志物，BNP<100 pg/ml可用于排除急性失代偿性心衰的诊断，有较高的阴性预测值。

氨基末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide,NT-proBNP）体内半衰期长，且代谢途径相对单一，是急性心力衰竭强有力的独立预测因素，可根据年龄制定评估界值，即年龄<50岁：450ng/L；50～75岁：900ng/L；>75岁：1800ng/L，有较高阴性预测值。

心肌纤维化标志物：ST2和Galectin-3

生长刺激表达基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2, ST2）是一种在心脏对疾病或损伤应答过程中由心脏成纤维细胞表达的一种可溶性蛋白，它是心脏纤维化或心脏重塑的直接参与者。主要作为联合指标评估急性心力衰竭和慢性心力衰竭病人的危险分级、预后等。其检测结果不受肾功能干扰。

半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）是一种可溶性的β-半乳糖苷结合蛋白，在被激活的巨噬细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞中高度表达，能够促肌成纤维细胞的增殖和胶原合成，导至正常心肌细胞发生纤维化发生心力衰竭。

炎症介质标志物：GDF-15, hs-CRP，IL-6，TNF-α等

生长分化因子15(growth differentiation factor15，GDF-15) 是一种跨膜蛋白，能够作为细胞损伤和炎症反应的标志物；在心脏中微量表达，但是在心肌缺血、心衰和动脉粥样硬化等情况下，GDF-15会在心肌细胞中大量表达。联合GDF-15和NT-proBNP检测有助于完善对急性心肌梗死进行危险分层和预后评估。

C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）升高可增加高血压患者心脏病、脑卒中的发病率。在动脉粥样硬化斑块的形成过程中,CRP 、补体复合物和泡沫细胞等沉积在动脉壁内,CRP可与脂蛋白结合,激活补体系统,产生大量炎症介质,释放氧自由基, 造成血管内膜损伤、血管痉挛及不稳定斑块脱落, 加重动脉粥样硬化。

白细胞介素6（interleukin-6，IL-6)是一种细胞因子，属于白细胞介素的一种。感染、自身免疫、肿瘤和损伤等均可诱导IL-6浓度升高，是炎症早期的非特异性标志物。

肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的生物学活性特别复杂，涉及免疫调控，感染与炎症反应等，由于缺乏疾病特异性，不能用于疾病的诊断和鉴别，但可作为病情、治疗效果以及预后的评估指标。

神经内分泌激素标志物：MR—proADM

肾上腺髓质素前体中段肽(MR—proADM)是肾上腺髓质激素产生过程中的代谢产物，其升高意味着交感系统的激活。在疾病状态下，随着微循环通透性的增加和随后血浆渗漏到细胞外间隙而升高，并具有强大的血管舒张作用。研究显示，MR-proADM与心衰患者的死亡率独立相关，MR-proADM浓度升高的患者可能需要更多的抗交感治疗。

心肌重构标志物：MMPs

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），基质金属蛋白酶是一个大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名。MMPs家族已分离鉴别出26个成员，编号分别为MMP1～26。根据作用底物以及片断同源性，将MMPs分为6类，为胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP。

MMPs参与了细胞迁移和基质重构的全过程 , 在各种心血管疾病的发病及其进展中起着不可忽视的作用，但目前尚有许多临床问题有待解决。

舒张功能不全标志物：IGFBP-7

胰岛素样生长因子结合蛋白-7(insulin like growth factor binding protein-7，IGFBP-7），又称为肿瘤黏附因子和血管调节蛋白，是一种分泌蛋白，为多个IGFBP相关蛋白之一。IGFBP-7在脉管系统中高度表达，具有调节血管生成的作用。有研究表明，心脏肥大和心力衰竭患者IGFBP-7表达水平增高，但目前仍需大量的临床数据验证。

其他：肾功能不全标志物，如Cys-C，UACR

心力衰竭患者合并肾功能不全非常常见的，据估计39%左右的慢性心力衰竭患者合并有肾功能不全。有研究显示因急性心力衰竭住院的患者中约70%为慢性肾脏病(CKD)II期和III期，且合并有肾功能不全的心力衰竭患者预后更差。

尿白蛋白肌酐比值(urine albumin creatine ratio，UACR)是评价糖尿病、高血压、妊高症等疾病肾脏早期损伤比较灵敏而可靠的指标。一般将UACR<30mg/g视为正常，30～300mg/g视为早期肾病(微量白蛋白尿期)，>300mg/g视为大量蛋白尿期。

胱抑素-C（Cystatin C，Cys-C），是一种反映肾小球滤过率变化的内源性标志物。大量研究认为，在老年患者尤其心血管疾病患者Cys C水平明显升高，往往提示预后不良，是可靠的死亡预测风险因子。

总结

表：心衰标志物汇总表

临床应用推荐参考信息：《心力衰竭生物标志物中国专家共识》

最后，心衰生物标志物的临床应用有着广阔的前景，同时也存在众多挑战。心衰的发病率与年龄呈正相关，随着老龄化的进展，心衰的发病率会进一步升高，根据生物标志物对心衰进行早期诊断、预后评估并指导治疗非常必要。并且往往需要多个生物标志物的联合使用，以便更好的帮助心衰患者的治疗实现个体化、精准化。