我所揭示药物二甲双胍的作用靶点及分子机制

近日，我所中国科学院分离分析化学重点实验室生物分子功能与机制研究组（1821组）朴海龙研究员团队与厦门大学林圣彩院士团队和邓贤明教授团队合作，鉴定到二甲双胍直接作用的分子靶点为PEN2（γ-secretase的亚基），并进一步揭示了这一分子间的相互作用介导的溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，阐释了AMPK相关途径在二甲双胍所介导的降糖、延长寿命和延缓衰老等功能上发挥的重要作用。

　　二甲双胍，作为治疗二型糖尿病的一线药物，可降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，同时，也被发现具有能潜在地抵抗由于糖尿病所引起的多种癌症的效果。然而，它的分子靶点却一直不清楚，这极大地限制了我们对二甲双胍的理解和应用。

　　本工作中，研究人员通过合成二甲双胍的化学探针，从细胞中“钓”出了多种可能和二甲双胍结合的蛋白，并通过后续大量的分子生物学实验，最终找到了一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。进一步研究表明，PEN2就是二甲双胍通过启动溶酶体途径激活AMPK，达到降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等诸多效果的关键所在。

　　近年来，朴海龙团队与林圣彩团队密切合作，围绕细胞对营养物质与能量的感知机制以及相关疾病的代谢紊乱机制等研究取得了一系列成果，发现和鉴定了细胞感应葡萄糖缺乏的溶酶体途径和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，并打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知（Nature，2017；Cell Research，2021)。基于合作团队发现的溶酶体AMPK通路，他们揭示了AMPK依赖于不同应激的状态的时空调控（Cell Research，2019），揭示了钙离子通道TRPV介导了缩醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的过程，让葡萄糖感知的通路全线贯通（Cell Metabolism，2019）。

　　相关成果以“Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2”为题，于近日发表在《自然》（Nature）上。该工作得到了国家自然科学基金等项目资助。（文/图 王稳）

　　文章链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04431-8