新型BTK抑制剂为更多淋巴瘤患者带来“生机”

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“目前，边缘区淋巴瘤（MZL）仍缺乏最佳治疗方案，治疗选择有限，亟需更高效、安全的药物改善患者预后，预防早期复发。”近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院院长胡豫教授在接受记者采访时表示。

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胡豫院长（受访者供图）

边缘区淋巴瘤（MZL）是一种惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），位列我国第二常见的淋巴瘤，约占所有淋巴瘤的8.2%，主要影响中老年人群，具有病程长、反复复发的特点，年发病率在全球范围内呈上升趋势。

更为严峻的现实是，近几年没有一款新药在MZL适应症上获批上市，包括利妥昔单抗和苯达莫司汀等常用于淋巴瘤治疗的药物，在MZL上也没有适应症的注册。

近日，一款我国自主研发的新型BTK抑制剂奥布替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者，一举成为中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂，也是奥布替尼在中国获批的第三个适应症。

“从药品的可及性来讲，新型BTK抑制剂奥布替尼的获批是在这个领域的一大突破性进展。”胡豫说。

治疗方案仍然匮乏

MZL的主要亚型包括黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT型）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）和结内边缘区淋巴瘤（NMZL），其中最为常见的MALT亚型，可发生于具有黏膜组织或腺上皮的部位，如胃、甲状腺、乳腺、肺、气管、眼附属器等。由于MZL的原发部位较多、分型复杂、异质性高，使得其治疗方案的发展相对缓慢，前瞻性研究较少，药物可选性低，为规范化诊疗和管理的推进带来了困难。

通常Hp治疗、ISRT、利妥昔单抗单药治疗、CD20单抗+化疗、ISRT+CD20单抗±化疗是常用的治疗方案。“虽然目前常用的化学免疫疗法具有一定的疗效，但MZL无法通过标准化学免疫疗法治愈，且既往疗法累积的毒性会进一步限制R/R MZL患者的治疗选择。”胡豫教授说。

已有的临床研究显示，经过一线治疗后24个月内疾病进展的MZL患者，面临病难治、反复复发，预后不佳的困境。并且由于高龄或合并症，许多MZL患者不适合接受化学免疫疗法。特别是晚期MZL很难治愈，尽管有可能缓解，但患者会反复复发。

“我国老龄化程度日益加深，未来MZL的患病率可能会进一步扩大，如果一直没有有效规范的治疗方案，那么可能会导致患者群体累积，在多线复发后面临无药可用的窘境。”胡豫说，此前，奥布替尼获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 两项适应症，并纳入我国医保。

将肿瘤治疗变成像高血压一样的慢性疾病治疗

科学研究发现，BCR通路的激活在MZL的发生中起关键作用。通过进一步的基因分析发现，MZL中存在CARD11分子功能获得性突变及A20分子功能缺失性突变。而上述二者的突变均可引起BCR信号通路组成活性化。

“阻断BCR信号通路可阻断MZL细胞的存活及生长。”胡豫表示，BTK为BCR 和细胞因子受体通路的信号分子,通过 B 细胞表面受体活化的信号通路为 B 细胞迁徙、趋化和黏附的必需途径。BTK抑制剂通过抑制 BTK 相关信号通路的激活,抑制 B 细胞的过度活化和增殖。

胡豫告诉记者，惰性淋巴瘤需要进行长期的疾病控制，因此也需要兼顾患者的生活质量，BKT抑制剂在此有很大优势，特别是对于疾病的控制，口服方便、高效安全都是奥布替尼的优势所在。

此前，奥布替尼作为BTK抑制剂由于在中国人群中的疗效和安全性，在中国获批适应症。

“相对于免疫化疗，我们可以在保证疾病长期控制的前提下，也避免化疗带来的毒副反应，同时口服方便，患者在门诊就可以接受治疗，充分做到了将肿瘤治疗变成像高血压一样的慢性疾病治疗。”胡豫认为，这是BTK抑制剂应用于MZL的最大优势所在。

须进一步探索联合方案

那么，基于当下的临床试验数据，奥布替尼是否有可能推进至MZL一线治疗？面对记者的提问，胡豫教授认为，目前，针对于MZL的常用一线治疗方案是，以利妥昔单抗为基础的联合免疫化疗方案，但同时也带来毒副作用大、耐受差及复发/难治的问题。

奥布替尼单药治疗MZL的Ⅱ期临床研究（ICP-CL-00104）的初步研究结果显示，其具有较好的疗效、安全性和耐受性。究其原因，胡豫教授认为，是因为奥布替尼结构优化，使其不影响CD20单抗的ADCC效应，“因此未来在一线治疗、特别是联合治疗方面，新型BTK抑制剂有很大的应用探索空间，可能会进一步提高患者的生存获益”。

其实，BTK抑制剂已经在多种惰性B细胞淋巴瘤的治疗中获得了不错的成绩。BTK是B细胞发育过程中关键的效应分子，抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应。

不过，虽然BTK作为MZL治疗的关键靶点引起了广泛关注，全球范围内获批5款BTK抑制剂，仅有奥布替尼在中国获批MZL适应症。胡豫教授认为，这主要得益于奥布替尼的靶点更专一，对其他非目标靶点抑制作用小，拥有最佳激酶选择性，在提高疗效的同时效减少脱靶效应。

“希望药企研发部门进一步探索和拓展奥布替尼与其他靶向治疗、免疫治疗在其获批适应症上的联合应用，使这种创新型BTK抑制剂能为我国更多淋巴瘤患者带来更大临床获益。”胡豫说。