“无懈可击”的磷酸酶居然被他撼动了！

　　英国剑桥大学的分子生物学实验室利用新系统平台发现一种分子可以靶向磷酸酶，减少小鼠大脑亨廷顿氏病相关蛋白积累。

　　该发现发表于《Cell》杂志。

　　磷酸酶（phosphatases）是许多细胞信号传递的关键。大多数信号通路始于一个激活信号，激酶（kinase）捕获一个化学标签（磷酸基团）到特定蛋白质上，从而改变它们的功能。信号的停止来自磷酸酶截断磷酸基团。

　　细胞中包含200多种磷酸酶类型，涉及方方面面的生物进程，任何药物必须有选择性地靶向正确的一种类型，否则就会产生严重副作用或直接杀死细胞。

　　虽然已经有许多针对激酶的药物被成功开发（如抗癌药物），但是特异性靶向特定磷酸酶的药物却是一片空白。因为切断磷酸基团这一功能对所有磷酸酶来说是通用的。因此，只要能抑制一种磷酸酶，该药物就能抑制上百种磷酸酶，很导致细胞死亡。

　　领导这项研究的分子生物学家Anne Bertolotti博士说：“几十年来，我们根本没有办法选择性地靶向磷酸酶，对它们的研究已经滞后于激酶了，这些酶被描述为‘不可药用’。我们希望我们开发的新系统可以逐渐破解这个问题，刺激磷酸酶研究和药物开发。”

　　“靶向磷酸酶而不是激酶，就好比靶向细胞的刹车而不是加速器。通过抑制磷酸酶，我们可以拖住已经开启的信号事件，提供更安全的方式特异性地改变细胞信号传导，并有助于减少药物副作用。”

　　科研人员创造了磷酸酶蛋白质的功能合成版本，这些合成磷酸酶被固定在芯片上，然后寻找与其中一种类型而不是所有磷酸酶结合的分子。有效的分子再进行培养细胞测试，以预测它们在动物体内实验的安全性。

　　靶向亨廷顿氏病

　　科研人员利用该系统找到了一种对亨廷顿氏病小鼠模型起作用的分子。像亨廷顿氏病、阿尔兹海默症、帕金斯等神经退行性疾病都是因为大脑中积累了过量的错误折叠蛋白。研究人员希望减缓细胞生产这些蛋白的速度，或者利用细胞“质量控制机制”快速清除错误折叠蛋白。

致病蛋白（绿色荧光）；右图Raphin1药物处理后

　　在这项研究中，他们的目标是通过靶向特定磷酸酶（PPP1R15B）来减缓细胞蛋白质生产，经过新药物平台测试，一种被称为Raphin1的分子只针对这种磷酸酶。

　　当他们在亨廷顿氏病小鼠模型中检测Raphin1时，发现它可以进入大脑，并减少了疾病相关错误折叠蛋白在神经元中的积累。科学家强调，目前这还是一项早期研究，需要进行更多测试来确认其对人体的安全性和有效性。

　　Anne Bertolotti博士说：“亨廷顿氏病是一种家族遗传疾病，早期基因诊断可以为我们提供治疗该疾病的机会窗口。如今，我们发现药物可以操纵细胞减缓疾病进程，并给予它们清除错误折叠蛋白的时机。我们还需要几年时间才能证明这种方法是否对人类有效和安全。”