根据对枕大神经走行及特殊通道结构的观察，发现枕大神经行走途径较长，分布范围广，易受颈部多种因素的影响，局部理化环境的任何改变均会影响和刺激枕大神经，产生一系列临床症状。所以，一般认为枕大神经痛是多种因素综合作用的结果，现概括为以下几点。
1.物理因素：（1）寰枢关节病变导致骨筋膜裂孔处卡压。寰枢关节支撑着整个头颅的重力，承担着头颅的旋转功能，长期的左右旋转导致局部的慢性劳损，一旦纵行韧带受损或寰齿关节移位，会累及寰枕及寰枢关节，引起病变(如骨关节炎、增生、肥大、骨筋膜裂孔受卡压)。同时颈椎病、脊椎结核、骨关节炎及肿瘤等都可以改变寰枢关节的力学结构，导致棘突变形或偏斜，压迫骨筋膜裂孔。（2）腱性交叉纤维卡压。枕大神经走行较长，沿途穿过斜方肌、头下斜肌、头夹肌及头最长肌等多块肌肉，枕大神经走行沿途可行经某一肌肉的键性交叉纤维，当颈部异常负荷，或头部位置的不良习惯、过多的颈部运动，以及某些内源性相关因素的变化，如年龄、颈部肌肉力量和耐力、职业因素等，可以导致键性交叉纤维变形，对枕大神经卡压。如当头下斜肌痉挛时，从其下穿出返折的枕大神经直接受卡压，导致同侧的枕大神经痛，可对枕大神经造成卡压。
2.化学因素：由于枕下三角区所处位置较深，范围很小，在椎枕肌群紧张、痉挛及劳损等情况下，特别是全身免疫力降低时(如结核、风湿、糖尿病等，或患有上呼吸道感染、慢性扁桃体炎时)，不可避免地导致该区域局部微环境理化性质的改变，如无菌性炎症、水肿时，区域内张力增高，刺激和压迫相应部位的血管神经，加重头下斜肌、头半棘肌痉挛，压迫神经导致恶性循环。当组织受到的机械性压迫或化学性刺激达到一定程度时，致使组织损伤产生组织胺、缓激肤等，刺激痛觉感受器，并由传人神经传入中枢引起疼痛。此时患者血液中的儿茶酚胺浓度升高，进一步导致骨骼肌和血管痉挛。此外，枕大神经在受到细菌病毒感染后导致枕大神经炎，也是发病原因之一。
3.继发因素：枕大神经痛可继发于各种颈椎病变。如枕部、后颅凹肿块，寰枕畸形，颈髓肿瘤及空洞。这些病理改变将影响枕大神经的特殊通道结构，刺激枕大神经产生临床症状。