癌症的关卡

　　线粒体代谢的调节器SIRT4，防止DNA的损伤。

　　健康细胞并不是偶然形成的。细胞的生长和分裂需要制衡，确保它们以正常的功能适应其周围不断变化的情况。

　　研究人员在研究一组调节生理、热量限制和老化的蛋白质时，发现了它们中的一个成员，起着另一种重要的作用。七种sirtuin蛋白之一的SIRT4，已知其控制着来自线粒体的燃料的使用，线粒体是细胞能量的来源。SIRT4在细胞对营养可利用性中的应激性变化作出反应。

　　新的研究表明，SIRT4对不同形式应激的DNA损伤，也极为敏感。这种没有预料到的由代谢关卡所作的反应，意味着SIRT4还作为一个防止癌症发生的哨兵，癌症是基因的异常引发的。

　　关于sirtuin，人们常听说它们中的一种，红酒中的化合物白藜芦醇与常寿的关联，这种化合物激活SIRT1，但一直更少关注SIRT3、SIRT4和SIRT5，所有这些都已在线粒体中发现。哈佛医学院细胞生物学副教授玛西娅·海吉斯（Marcia Haigis）领导的团队，已经发现SIRT4在DNA损伤应答通路中是一个重要的作用蛋白，它协调一些事件的先后次序，结果通常会阻止肿瘤的发生。他们把该项研究的结果，发表于4月4日的《癌细胞》杂志。

　　海吉斯说：“我们开始研究SIRT4时，只专注于它的代谢作用，寻找其与糖尿病及肥胖相关的功能。”“我们发现了SIRT4对DNA损伤所产生的应答，这使我们感到惊喜，所以，导致我们研究它对DNA损伤的代谢应答，以及SIRT4是如何控制这种对基因毒性应激的代谢应答。”

　　为了要观察SIRT4的正常功能是怎样的，海吉斯和她的同事们把培养皿中的细胞暴露于紫外线，来诱发DNA的损伤。这种损伤，触发了谷氨酰胺代谢的停止，限制了这种细胞可用于完成分裂和生长周期的能量数额。

　　在这个关键时刻，阻断这种细胞周期是重要的。如果在DNA损伤以后，继续让细胞不受限制的生长，受损细胞的增殖可以导致癌症。当SIRT4的工作正常时，这些事件的链条，在坏细胞和它们的异常基因复制以前，就会被打断。SIRT4阻断了谷氨酰胺代谢，中止了细胞周期，阻止了肿瘤的形成。

　　科学家们测定了小鼠中SIRT4的应答。他们培育了缺乏编码SIRT4蛋白基因而其他正常的小鼠，经过15个月，这些小鼠自然地发生了肺癌。

　　海吉斯说：“当SIRT4缺失时，你就没有了这种涉及谷氨酰胺的代谢关卡，这是重要的，因为谷氨酰胺是细胞增殖所需要的一种氨基酸。”“没有了SIRT4，即使在面临DNA损伤的情况下，细胞仍继续地分裂，以致使细胞积累更多的损害。”

　　科学家们还分析了几种人类的癌症，包括小细胞肺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌和白血病的数据，表明SIRT4的基因表达水平是低的。

　　尽管他们不能说如果SIRT4单独缺失会引发癌症，但它的缺失看来像是为肿瘤细胞创建了一种生发的环境。

　　他们得出结论：“我们的研究结果表明，SIRT4可能是一个潜在的防治肿瘤的靶标。”

　　该项研究得到了韩国国家研究基金拨款NRF-2010-357-C00087，美国国家卫生研究院拨款AG032375，韩国格伦基金会医学研究基金，美国癌症学会新学者奖，美国国家癌症研究所拨款R01 CA157490，金梅尔学者奖，美国癌症研究协会-胰腺癌行动网络职业生涯发展奖，及美国国家糖尿病、消化道和肾脏疾病研究所的支持。