研究揭示青春期启动的发育编程机制

青春期是从儿童成长为成人的过渡期，人体机能和身体结构都将发生巨大变化。迄今为止，青春期启动的机制仍是未知之谜，这个问题也被Science杂志列为125个最具前沿性的科学难题之一。

北京时间2022年11月17日，中科院遗传发育所的吴青峰实验室与清华大学吝易实验室合作，在Science Advances杂志上发表了题为“Hierarchical deployment of Tbx3 dictates the identity of hypothalamic KNDy neurons to control puberty onset”的最新研究成果，揭示了青春期启动的发育编程机制。

下丘脑是哺乳动物神经系统最为复杂的脑区之一，通过调控自主神经、内分泌和本能行为等控制机体的内稳态。众所周知，下丘脑-垂体-性腺轴的激活对于启动青春期至关重要。青春期启动的“兴奋性假说”认为下丘脑弓状核的KNDy神经元（表达Kiss1和Tac2神经肽）在临近青春期时，电兴奋性激增，从而激活了下丘脑视前区的GnRH神经元，让其脉冲式释放促性腺激素释放激素，从而启动青春期。而近年来的研究发现，人为清除KNDy神经元并不影响雌性小鼠的青春期启动 [1]；在KNDy神经元中敲除Kiss1神经肽也不影响青春期的启动 [2]。这些研究让KNDy神经元在青春期启动中的作用显得扑朔迷离、饱受争议。为了解决这个争论，吴青峰团队决定从发育编程的角度出发，与吝易团队合作，探索KNDy神经元命运决定的机制，并进一步探讨KNDy神经元在青春期启动中的作用。

过去的遗传学研究显示转录因子TBX3突变可以导致人类罹患尺骨-乳腺综合征（Ulnar-mammary syndrome，简称UMS），值得关注的是UMS患者都出现了严重的青春期启动延迟症状。在当前这项研究中，研究人员首先发现Tbx3定义了下丘脑的一个亚谱系，并发挥命运决定子的功能，进而序列性地调控神经元的命运建立和命运维持。在动物水平上，Tbx3的基因缺陷可以导致小鼠的青春期启动发生明显延迟，雌性小鼠的生理周期彻底紊乱，并且伴随不育症；在细胞水平上，Tbx3对于建立和维持下丘脑KNDy神经元的命运发挥着重要的作用；在分子水平上， Tbx3通过相分离调控基因转录，从而诱导神经肽的表达。值得关注的是，导致人类罹患UMS的多个TBX3突变体都不能发生有效的相分离，同时也不能有效调控神经肽的表达，由此导致了患者青春期启动的延迟。这些研究成果不仅揭示了命运决定子Tbx3可以序列性地调控神经元的命运建立和命运维持，而且清楚地证明了KNDy神经元的数目降低到一定阈值（~25%）就足以导致青春期启动的显著延迟。

吴青峰实验室的前期研究揭示了下丘脑神经干细胞以级联放大模式产生高度多样化的神经元 [3, 4]，这项研究又进一步在下丘脑谱系建立和神经发生方面做了深入探索。研究人员不仅在发育早期标记了Tbx3亚谱系，也在发育早期对Tbx3进行了基因敲除，通过比对“基于谱系追踪”和“基于基因操作”的两个单细胞转录组数据库，发现命运决定子不仅可以通过经典的谱系依赖性方式，还可以通过两种谱系非依赖性方式调控神经元的命运，他们分别将其命名为谱系内保留（intra-lineage retention, ILR）和谱系间互作（inter-lineage interaction, ILI）。在病理状态下，他们所发现的这种细胞命运调控范式至少部分地解释了为何遗传性疾病会出现某些症状（表型）的强关联性，而不出现另外一些症状。简而言之，命运调节子在谱系建立过程中可通过分级诱导细胞的命运，对单个谱系下达规范性命令的同时，也影响着其他谱系的发生发展，细胞谱系之间会形成精确、稳定的多元调控网络。

该研究将帮助我们从发育编程角度更好地理解青春期启动的过程，所提出的神经元命运决定模型也将为后续研究神经元命运调控网络提供重要的理论支撑。

吴青峰实验室的博士研究生石翔、陈振华与吝易实验室的博士研究生庄妍榕为论文共同第一作者，吴青峰研究员和吝易研究员为共同通讯作者。本研究得到了西湖大学裴端卿教授、中科院遗传发育所姜丹华研究员、杭州华大生命科学研究院刘龙奇院长的支持。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院先导项目等重大项目的资助，

相关论文信息：

DOI: 10.1126/sciadv.abq2987

参考文献

1. Mayer, C. and U. Boehm, Female reproductive maturation in the absence of kisspeptin/GPR54 signaling. Nature Neuroscience, 2011. 14(6): p. 704-U297.

2. Nandankar, N., et al., Deficiency of arcuate nucleus kisspeptin results in postpubertal central hypogonadism. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2021. 321(2): p. E264-E280.

3. Zhang, Y.H., et al., Cascade diversification directs generation of neuronal diversity in the hypothalamus. Cell Stem Cell, 2021. 28(8): p. 1483-+.