磷酸化依赖的泛素降解底物研究获进展

　　7月2日，中国科学院上海药物研究所研究员谭敏佳课题组和江苏海洋大学教授刘彬团队合作，在Cell Death & Differentiation上，在线发表了题为Global identification of phospho-dependent SCF substrates reveals a FBXO22 phosphodegron and an ERK-FBXO22-BAG3 axis in tumorigenesis的研究论文。

　　泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）是细胞内调控蛋白质降解和维持细胞蛋白质稳态的主要途径，其中，SKP1-CUL1-F-box（SCF）泛素E3连接酶复合物属于最大的Cullin-RING泛素E3连接酶家族成员，其介导细胞周期运转、DNA损伤修复、肿瘤发生发展等一些关键生理病理过程。通常而言，SCF通过识别底物蛋白上被磷酸化修饰后的特定结构域（也称作磷酸化降解结构域，“phosphodegron”），从而泛素化底物后进行降解。尽管已有较多针对SCF底物的研究报道，但目前尚缺乏对磷酸化依赖的SCF泛素化底物的系统性认识，这是SCF泛素E3连接酶研究的一个重要科学问题。

　　该研究中，研究人员利用定量蛋白质组学和磷酸化组学的方法，建立了磷酸化依赖的泛素化降解底物数据集。通过独辟蹊径的磷酸化底物筛选新策略，全景式鉴定了SCF泛素E3连接酶底物的磷酸化位点，并且发现了全新的受SCFFBXO22识别的磷酸化降解结构域XXPpSPXPXX，全面揭示了蛋白磷酸化修饰在SCF复合体介导的底物蛋白泛素化降解过程中的普遍性和特异性，为深入研究磷酸化修饰和泛素化修饰的交互作用（cross-talk）提供了新思路。

　　此外，该研究还通过多种分子生物学和蛋白质组学策略，揭示了SCFFBXO22为BAG3的泛素E3连接酶，FBXO22通过对ERK催化的BAG3的S377位点的磷酸化进行识别，进而促进BAG3的泛素化降解，进一步证明了ERK-FBXO22-BAG3调控轴在肿瘤发生发展中的新机制。

　　研究工作获得国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。

系统性筛选磷酸化依赖的泛素降解底物及分子生物学机制研究