罗氏反义RNA疗法tominersenI期试验暂停，III期不受影响！

　　罗氏（Roche）近日暂停了tominersen（RG6042，前称IONIS-HTTRx）的一项I期临床试验，该药是一款来源于Ionis制药公司的反义RNA药物，用于治疗亨廷顿病（Huntington's disease，HD）。暂停患者入组的原因是发生了2例与药物无关的鞘内导管相关感染。

　　2017年12月，罗氏从Ionis获得了IONIS-HTTRx的许可，并将其更名为RG6042。作为一款反义RNA药物，RG6042旨在通过减少毒性突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的产生，靶向HD的根本病因。mHTT是一种由亨廷顿病相关基因产生的蛋白质。

　　此次暂停的I期临床试验，首例患者于2019年1月28日入组试验。尽管罗氏没有透露关于暂停试验的更多细节，但临床试验网站clinicaltrials.gov的信息显示，这与药物本身无关。因此，该药物的其他试验似乎没有受到影响，包括一项正在进行中的全球性III期临床试验（GENERATION-HD1），该试验预计将在2022年公布最新数据。

　　HD是一种遗传性神经退行性疾病，目前尚无批准的疾病修饰疗法。RG6042是处于关键性III期临床开发的首个通过减少毒性突变亨廷顿蛋白（mHTT）的产生靶向HD内在病因的疾病修饰疗法。在欧盟和美国，RG6042分别于2015年5月和12月被授予了治疗亨廷顿病的孤儿药资格（ODD）。此外，欧盟在2018年8月还授予了RG6042治疗亨廷顿病的优先药物资格（PRIME）。

　　SVB Leerink分析师Mani Foroohar在致投资者的一份报告中写道：“本研究的暂停不应对关键性III期GENERATION-HD1研究产生影响，这项研究通过鞘内注射给药，没有使用导管。而这项较小规模的I期研究的暂停，将使罗氏修改方案以减少导管在患者体内存留的时间，或者改进给药技术。”

　　亨廷顿病（HD），又称大舞蹈病或亨廷顿舞蹈症(Huntington's chorea)，是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，除了精神症状和认知改变，还伴有不自主运动，主要是舞蹈运动。该病由美国医学家乔治亨廷顿于1872年发现，因而得名。 主要病因是患者第四号染色体上的huntingtin基因发生突变，产生了突变的蛋白质mHTT，mHTT在细胞内逐渐聚集在一起，形成大的分子团，在脑中积聚，损害神经细胞功能。一般患者在中年发病，表现为舞蹈样动作，随着病情进展逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，病情大约会持续发展10年到20年，并最终导致患者死亡。由于没有明确的治疗方法对疾病有效，目前患者通常接受对不自主运动和精神症状的对症治疗。据估计，在美国，大约有3万例有症状的HD患者，另有超过20万人有遗传性HD的风险。目前，还没有有效治疗HD的药物，当前市面上的产品仅关注于疾病症状的管理。

　　RG6042有潜力成为治疗亨廷顿病（HD）的第一种疾病修饰疗法，这是一种反义RNA药物，旨在减少所有类型的亨廷顿蛋白（HTT）的产生，包括突变型变体（mHTT），这是导致HD的根本病因。RG6042提供了一种独特的方法来治疗所有的HD患者，无论其各自的HTT突变如何。2019年初公布的I/II期临床研究显示，RG6042显著降低了mHTT水平：接受2种最高剂量RG6042治疗3个月后，HD患者脑脊液（CSF）中特定HTT水平平均降低了40%（最高的可达60%），在最有一次测定中大多数患者（约70%）CSF中mHTT水平仍在继续下降，并且RG6042具有良好的耐受性。

　　对RG6042进行的为期15个月开放标签扩展（OLE）研究的初步数据支持了这样的结论：每2个月一次的给药方案，达到或超过了中枢神经系统（CNS）组织中mHTT蛋白降低水平的期望值。早期数据还描述了来自I/II期试验的脑电图（EEG）数据，并与健康对照组的EEG数据进行了对比。在亨廷顿病（HD）患者中，EEG脑活动异常，但用RG6042治疗似乎可以逆转脑活动的缺陷。