肿瘤常见生物标志物之：胃癌

胃癌是发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，中国每年胃癌死亡病例占全球同期胃癌总死亡数的40%以上。目前的研究显示胃癌筛查是减少胃癌病死率有效的策略之一。利用胃癌生物标志物代替胃镜筛查，可达到更高的普及率，能做到早发现、早诊断、早治疗。本文介绍了胃癌常见的生物标志物及其研究概况。

CA与CEA

糖类抗原199（CA19-9）是一种对消化道肿瘤有高度特异性的肿瘤相关抗原，是被美国FDA批准的用于胰腺癌的血清标志物。在胃癌诊断方面，CA19-9与肿瘤的大小、淋巴结的转移和浸润深度都具有相关性，也可以作为胃癌患者独立判断的预后指标。

CEA首先在1965年由 Gold和 Freedman在结肠癌组织提取物中分离得到。由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞合成的糖蛋白，可于成年人的胰腺、肝脏、肠道和卵巢等器官中检测到少量表达.

目前在临床诊断中，CEA和CA19-9是胃癌较可靠的２种血清标志物，CEA、CA19-9与胃癌进展期具有很高的相关性。但是CA19-9被证实并非肿瘤特异性标志物，在许多肝胆肿瘤及胆道梗阻疾病中均可以检测到其表达量的增加。与CA19-9出现的问题类似，CA125、CA50标志物特异性也不高。由于血清标志物无法同时具有特异度和灵敏度高的特点导致以上指标阳性检出率偏低。另外，研究证实在进展型胃癌血清CA72-4的阳性率优于癌胚抗原（CEA）和 Ca19-9，但在早期胃癌中阳性率低。而且在腹膜转移和复发的病例中优于其他标记物，有更高的阳性率。研究认为 Ca72-4 阳性对有淋巴结、腹膜、肝转移的患者有重要的预测价值。

多数研究者认为在临床检测胃癌时可采用联合检测，避免单一检测中特异度或灵敏度低的缺点，并高阳性检测率。同时经临床研究表明，在消化道肿瘤恢复患者中，肿瘤标志物假阳性检出率患者的肿瘤复发率高于肿瘤标志物阴性检出率患者。所以，治疗后恢复患者中的假阳性检出率对患者是否会复发肿瘤有预见性。

CD44v9

CD44是一种细胞外基质的主要的黏附分子，是透明质酸（HA）的细胞表面受体，并参与各种生物过程，例如细胞黏附、细胞迁移和癌症转移。其作为肿瘤干细胞（CSCs）的标志物已经被广泛接受。标准的CD44的同种型（CD44ｓ）在造血干细胞和正常上皮细胞中显著表达，其中CD44v９在小鼠的胃癌的增殖细胞中高表达。研究证明，相比于在非肿瘤组织中，CD44v9在肿瘤组织中的表达更加的频繁，并且CD44v9的阳性免疫表达可作为早期胃癌的不良预后指标，但不能作为进展期胃癌的不良预后指标，因此，CD44v9可作为早期胃癌的一个预后生物标志物。

DNA甲基化

DNA甲基化是最广泛的一种表观遗传修饰，其经常发生于５′端启动子CG岛区的胞嘧啶５号碳上。导致DNA甲基化的可能因素有：细菌感染（如Hp）、病毒感染（如EB病毒）。目前发现肿瘤普遍存在甲基化失衡的现象，整个基因组广泛低甲基化和局部CpG岛的高甲基化，这种变化可在同一肿瘤中同时发生。

高甲基化是正常组织中未甲基化的位点被甲基化，肿瘤抑制基因与DNA修复基因启动子区CpG岛高度甲基化导致这些基因转录表达沉默或下调，造成抑癌基因失活及基因损伤增加，最终导致胃癌的发生。DNA高甲基化基因主要包括P14、ARF、P16、APC、Hmlh1、CDH1、DAPK、CHFR、PTEN、RUNX3、HPP1、RASSF1A和RASSF10，且这些基因甲基化指数从慢性胃炎到胃癌呈现明显增加，表明基因甲基化指数与胃癌发生率成正相关。

低甲基化是在正常组织中发生甲基化的位点去甲基化，其可以激活原来保持沉默状态的基因（尤其是原癌基因）激活，而且还可以引起染色质改变，进而导致遗传不稳定性增加。c-myc基因在40%~50%的胃癌组织中甲基化水平降低,破坏了其表达的时间和空间特异性，从而引起肿瘤的发生。癌基因和癌相关基因的低甲基化以及随之发生的基因的激活与胃癌的发生、进展、转移相关。

基因甲基化作为标志物的优势在于可以对活检标本和无创体液如血清和胃液进行诊断和检测。另外，甲基化的癌症特异性改变可以提供疾病严重程度的良好指示和相对简单的预后标记物，并且通过去甲基化治疗纠正发生DNA甲基化的肿瘤，可能成为某些抗癌药物的作用新靶点。

miRNA

miRNAｓ约22个核苷酸，高度保守的小的非编码ＲＮＡ分子，miＲNA通过调控癌基因或抑癌基因表达，参与胃癌的发生、发展。miＲNA 可能通过调控下游靶基因，促进胃癌细胞增殖并抑制其凋亡，从而发挥促癌作用; 或通过抑制胃癌细胞增殖并促进其凋亡，从而发挥抑癌作用。另外，Hp 感染能够影响相关miＲNA表达，通过参与调控细胞生物学行为、表观遗传学修饰等，促进胃癌的发生、发展，在Hp 感染相关胃癌的诊治中具有重要作用。

除此以外，表皮生长因子受体1（HER１）、FGFRｓ、PDL1和APE11均为胃癌生物标志物。寻找更新、更有效的生物标记物作为胃癌的筛查手段，以改善病人的预后和治疗的效果，是我们需要研究的重要课题。