肿瘤标志物及其临床应用（一）

肿瘤是严重威胁人类健康的高发病率和高死亡率性疾病，研究表明，平均每四个死亡病例中就有一个是肿瘤，因此，早期诊断和早期治疗是防治肿瘤与降低死亡率的最有效办法。自1978年Herberman提出肿瘤标志物（tumormarkers，TM）的概念后，许多与肿瘤相关的生化、免疫指标不断被发现，提供了实现肿瘤早期检测的可能途径。目前，随着肿瘤分子生物学和免疫学及人类基因组计划的进展，这个领域已成为肿瘤基础和临床研究的热点。
  TM是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的，或是由机体对肿瘤发生反应而异常产生或升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质。TM包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等，存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、监测复发及预后评价具有一定价值。
  一、理想的肿瘤标志物
从临床诊断肿瘤的需求考虑，人们设想的理想TM应具有以下特性：①灵敏度高，能早期发现和早期诊断肿瘤；②特异性好，仅肿瘤患者呈阳性，能对良、恶性肿瘤进行鉴别诊断；③能对肿瘤进行定位，具有器官特异性；④与病情严重程度、肿瘤大小或分期有关；⑤能监测肿瘤治疗效果和肿瘤的复发；⑥能预测肿瘤的预后。
  二、肿瘤标志物的临床应用
随着分子生物学和分子遗传学的发展，人们逐渐认识到癌症属于基因性疾病，每种癌症都有自己的分子生物学特征，这些分子标志物可应用于临床，检测癌细胞。现有荧光原位杂交（FISH）、多聚酶链反应（PCR）和酶联免疫吸附实验（ELISA）等高敏感度的方法，能从染色体、DNA、mRNA或蛋白水平检测少量的癌细胞，这些方法结合细胞磁珠／流式分选（MACs／FACs）可提高检测样本中微小转移性病灶，对无症状患者的复发作出早期诊断，提供分子分期及判断预后。
  （一）肿瘤普查、筛选项目的应用由于大部分TM既无器官特异性、又无良好肿瘤特异性，在正常人群，特别是良性病变中也可能存在，且与恶性肿瘤在浓度水平上存在交叉，同时，一般TM在癌变初期敏感性很低（约15%~20％），因此，TM通常不适宜于大范围无症状人群的普查，只有个别指标〔如甲胎蛋白（APF）和前列腺特异性抗原（PSA）〕可用于对高危人群筛查。
  （二）生物特点和疾病阶段的判定大多数情况下，TM浓度与肿瘤的大小和临床分期之间存在着一定的关联：肿瘤越大，细胞数越多，肿瘤细胞合成和分泌TM的速度越快，血液循环中TM的浓度越高。但由于各期肿瘤的TM浓度变化范围较宽，会有相互重叠的现象发生，因此目前还不能根据TM的浓度高低来判断肿瘤的大小和进行临床分期。
  （三）疗效与预后的判断临床可通过对TM在治疗前、后及随访中浓度变化的监测来了解肿瘤治疗是否有效，并判断预后。恶性肿瘤在治疗后，TM浓度变化与疗效之间有一定相关性：①治疗后TM浓度降至正常参考水平以下，提示治疗有效，预后良好；②浓度下降但未到正常参考水平，提示肿瘤残留或肿瘤转移；③浓度下降至正常参考水平，但一段时间后又重新升高，提示肿瘤复发或转移，预后差。通常在病程监测中，TM浓度增加或降低与疾病的预后密切相关：TM的基础水平越高，表示越可能处于癌症晚期，预后较差；TM的基础水平正常或仅轻微升高，预示着极有可能肿瘤不再复发、复发时间延长或存活时间长。
  （四）多项TM的联合应用，提高检测效率为提高TM的辅助治疗价值，可进行多项TM的联合检测，合理选择几项灵敏度、特异性能互补的TM组成最佳组合进行联合检测，可提高肿瘤阳性检出率，弥补灵敏度和特异性的不足，对每一种TM检测最好能够定期进行跟踪观察，这样能去除假阳性和假阴性的存在，也是解决特异性不强的最好方法。
  （五）免疫定位诊断可以应用放射性核素标记的抗肿瘤单克隆抗体，注入患者体内，进行影像定位，即放射免疫显像（RII），或在手术中，注入患者体内，以示踪指导手术切除部位，即放射性免疫导向手术（RIGS）。若RII检查结果阳性，在排除假阳性的可能后可确诊；但结果若阴性，则不能排除肿瘤的存在，因为待测肿瘤可能不表达该放射性核素标记抗体所针对的抗原决定簇。
  （六）免疫靶向治疗将放射性核素、毒素或化疗药物与抗肿瘤抗体结合，以抗体所针对的肿瘤细胞膜相关抗原、即TM为靶位，进行导向治疗。其最大的优点是治疗物质与肿瘤细胞接近，对肿瘤杀伤强，对正常细胞影响较小。