肿瘤细胞的“身份证”——生物标记物

抗肿瘤药物是当前创新药物研发最活跃的领域之一，也是生物标志物能够“大展拳脚“的领域。不同肿瘤患者的个体异质性和同一患者的组织异质性是有效治疗肿瘤的巨大障碍，依靠生物标记物区分癌种和确定药物响应是精准医疗、抗肿瘤药物开发的试金石。

图1. 肿瘤细胞生物标记物的应用¹

生物标记物的发现发展在早期是具有挑战性的，确定一个生物标记物需要大量的分析和验证，包括研究方案设计、种群分析，应用关联等，尤其近些年高速发展的高通量组学技术，方法学技术开发等使得生物标记物的基础研究进入了高速发展阶段。

那么问题来了，确定了这些（肿瘤组织的）生物标记物到底是为了什么呢？

首先，生物标记物可以用于临床检测，让这些标记marker成为临床检测和分析的重要指标。

但是，也不是所有的生物标记物都可以成为临床预测和诊断的指征：候选生物标记临床前阶段需要接受分析验证，即测试患者样本中感兴趣的分析物和临床验证的准确性和可靠性。也就是说，测试结果与临床表型或感兴趣的结果的相关性和可靠性。在确认分析有效性后，进行临床阶段的生物标记物分析，以确认其在预测或诊断临床表型或感兴趣结果方面的性能，与发现和验证阶段结果一致。经过分析和临床验证的生物标志物，在临床应用中一般包括监管批准、商业化、医疗保险公司的承保范围以及纳入临床实践指南。

图2. 生物标记物的发展史²

用于诊断肿瘤发生发展的生物标记物需要高于检出限，根据用途将其划分为预测性生物标记物、预后性生物标记物和诊断性生物标记物。

预测性生物标志物预测对特定治疗干预措施的反应，如HER2的阳性/激活，预测乳腺癌对曲妥珠单抗的反应。预后生物标志物可能与特定的治疗决定没有直接联系或触发，但其目的是告知未来癌症复发或疾病进展等临床结果的风险，例如利用21个基因复发评分，预测评估乳腺癌的总生存率。诊断性生物标志物用于确定患者是否有特定的疾病状况，例如通过检测粪便癌DNA，诊断性生物标志物最近被用于结直肠癌的监测³。

表1. 判断性生物标记物定的应用

高表达且“人无我有”的生物标记物是生物药研发的靶点，精准治疗的前提，特异性越强，“身份证”指向到特定肿瘤的精确性就自然越好。例如高表达HER2基因的乳腺癌患者，曲妥珠单抗治疗会在一定程度上控制肿瘤的发展，延长患者的无进展生存期。明星靶点有EGFR、BRAF、HER2、VEGFR等，临床应用广泛的药物有Erlotinib、Gefitinib、Bevacizumab、Cetuximab等。

图4. 曲妥珠单抗抗肿瘤机制⁴

单克隆抗体的临床应用已日渐成熟，通过靶向具有生物标记物的肿瘤细胞，通过调动免疫系统的ADCC,ADCP等等杀伤肿瘤的机制，可以实现对肿瘤细胞杀伤的精确指导，这就是我们说的“特异性”杀伤肿瘤细胞的全新模式啦！

但是，近些年来，耐药性的隐患日益突出，两个/多个单克隆抗体的联用或者双特异性抗体的研究如火如荼，目前已经上市的双特异性抗体中，接近1/3的靶点集中在肿瘤细胞的生物标记物上， 尤其是基于T细胞上CD3的双特异性抗体，近年来得到了越来越多的关注。

表2. 双特异性抗体研发进展⁵

百奥赛图拥有多种单/双/三免疫检查点小鼠，同时具有丰富数据的CD3E人源化小鼠模型（以及肿瘤标记蛋白人源化的MC38细胞系）和B-NDG人免疫系统重建小鼠模型，可以为基于T细胞上CD3的双特异性抗体体内药效验证提供有力支撑，想要更多了解我们的小鼠模型信息，欢迎与我们联系！

参考文献

1.Chakravarty D,Gao J, Phillips SM, Kundra R, Zhang H etc. OncoKB: A Precision Oncology Kno
wledge Base，JCO Precis Oncol. 2017 Jul

2.Goossens N, Nakagawa S, Sun X, Hoshida Y. Cancer biomarker discovery and validation. Tran
sl Cancer Res. 2015 Jun;4(3):256-269.

3.Klin. Clinical use of tumor biomarkers: An overview Biochem. Metab., 25 (46), 2017, No. 4, p. 
157–161.

4.Nemeth B T, Varga Z V, Wu W J, et al. Trastuzumab cardiotoxicity: From clinical trials to exper
imental studies[J]. British Journal of Pharmacology, 2016, 174(21).

5.Brinkmann U, Kontermann R E. The making of bispecific antibodies[J]. mAbs, 2017, 9(2):182-
212.