苏州大学王志伟教授Nature子刊发表癌症研究新成果

　　来自苏州大学、哈佛医学院和吉林大学等处的研究人员证实，SCFβ-TRCP通过介导PR-Set7/Set8降解促进了细胞生长。这一研究发现发布在12月15日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

　　苏州大学的王志伟（Zhiwei Wang）教授与哈佛大学的魏文毅（Wenyi Wei）博士是这篇论文的共同通讯作者。王志伟教授的主要研究领域包括细胞信号传导和肿瘤发生机制，自然化合物抗癌的机制。魏文毅博士的主要研究方向是细胞周期。

　　组蛋白翻译后修饰在许多细胞过程如有丝分裂、减数分裂和DNA损伤反应中发挥重要作用。这些修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化， 它们往往发生于组蛋白N-末端。越来越多的证据表明，组蛋白甲基化是一种重要的翻译后修饰方式，参与了染色质形成、基因印记、X染色体失活和基因转录调控 等过程。有研究揭示H4K20是H4 N-末端一个甲基化赖氨酸残基。在哺乳动物中，当前已确定了三种甲基转移酶Set8、Suv4-20h1和Suv4-20h2调控H4K20的甲基化 （单、双、三甲基化）状态。

　　在这些甲基转移酶中，Suv4-20h1/h2促进了H4K20me1转变为H4K20me2/3。另一方面，单甲基化转移酶Set8/PR-Set7/ KMT5a调控了H4K20单甲基化。基因敲除小鼠研究进一步揭示出Set8是发育过程必需的，丧失Set8可导致细胞周期阻滞，提高DNA损伤。除了 H4K20，研究发现Set8也可以使非组蛋白包括p53肿瘤抑制蛋白甲基化，由此阻止了p53结合启动子，抑制了p21和PUMA转录激活。

　　很多证据显示，Set8通过与一些核蛋白互作，例如PCNA、RNA聚合酶II、ER、LEF3和TWIST1，在调控细胞周期和DNA损伤反应中 发挥了生物学功能。由于Set8在各种细胞过程中起重要作用，它的活性必须受到严密调控以精确控制细胞命运。大量证据表明，Set8在转录水平上及受到翻 译后修饰的调控。多种酶例如激酶、小分子泛素样修饰体和泛素连接酶控制了Set8的修饰。

　　尽管有研究报道CRL4Cdt2调控了Set8稳定性，删除PIP模体只能部分抵制紫外线诱导的Set8降解，表明存在其他E3连接酶控制Set8稳定性。此外，目前仍然很大程度上不清楚DNA损伤诱导的激酶级联反应触动适时破坏Set8控制肿瘤发生的机制。

　　在这篇新文章中研究人员证实，SCFβ-TRCP以一种CKI依赖性方式介导了Set8泛素化及降解。CRL4Cdt2和SCFβ-TRCP介导的信号通路促成了紫外线诱导的Set8降解来控制细胞周期进程，控制启动DNA损伤诱导的检查点。

　　因此，像许多重要的细胞周期调控因子包括p21和Cdt1一样，新研究揭示了一个精确控制Set8丰度的严密调控网络。研究结果进一步表明，这一精细的降解信号通路出现异常有可能导致了人类肿瘤中的Set8异常增高。