蛋白质折叠背后可以告诉我们转移性癌症的情况

Talin是一种控制细胞附着和运动的蛋白质，如果它出了故障，会导致癌细胞扩散。DCL1是一种肿瘤抑制蛋白。但科学家们还不完全了解这两种蛋白质是如何工作的，也不知道当它们没有按照应有的方式工作时会发生什么。

DCL1可以与Talin相互作用，可能会干扰Talin将细胞组合在一起的能力。如果科学家们知道这个过程的确切步骤，他们可能能够确定一种治疗方案，防止癌症转移。

为了找到答案，来自威斯康星大学的一组研究人员使用了一种独特的工具，这种工具可以精确地作用于Talin体内的机械力，开始一个称为蛋白质去折叠（protein unfolding，生物通注）的过程，这是蛋白质发挥其功能所必需的。

通过这种被称为“单分子磁镊（single molecule magnetic tweezers，生物通注）”的工具，科学家们测量了细胞内的机械力，并在实验室中对它们进行了实验，这样他们就可以发现当DCL1同时存在和不存在于细胞中时Talin发生了什么。

他们发现了Talin在机械力诱导下的一种独特行为，该行为证明了两种蛋白结合时DLC1的强相互作用，可以解释其抗肿瘤作用。

“我们仍然不知道当癌细胞转移时，Talin的功能到底出了什么问题，”领导该团队的UWM物理学教授Ionel Popa说。“但当抑制肿瘤的DCL1缺失时，Talin似乎在激活细胞扩散方面发挥了作用。当DCL1与塔林结合时，它似乎阻止了Talin激活细胞扩散。”

像所有的蛋白质一样，Talin形成一个特定的三维形状来定义它的功能。这被称为蛋白质折叠，是自然界中最复杂的过程之一，当折叠出错时，通常会导致疾病。Popa的实验室研究影响蛋白质折叠的力量，这可能会导致新的治疗始于蛋白质错误折叠的疾病的方法。

对于包括Talin在内的一些蛋白质来说，细胞内外的机械力是蛋白质获得其功能所需的形状所必需的。在细胞内部，机械力促使Talin展开，揭示受体，其他蛋白质可以结合在那里形成所需的信息连接。

Popa说:“这个过程就像一台机械计算机，因为它可以计算出所有连接发生所需的力。”“这些力量告诉细胞周围发生了什么。”

细胞产生各种配体，当它们与蛋白质结合时，这些配体将机械力转化为化学信号。这些配体(包括DCL1)的机械微调使研究人员一开始对Talin如此感兴趣。

在蛋白质的所有结合位点中，DCL1与Talin结合的位置或结构域拥有最多的配体。事实上，随着配体帮助协调任务，信息传递在细胞内外进行。通过关联和测量折叠的受力机制，研究人员可以更详细地研究这一过程。

镊子是如何“看”的  

科学家们已经知道，DCL1只在Talin蛋白的一个特定结构域上结合。UWM的研究人员揭示了其中的原理:在作用力的作用下，Talin展开和重新折叠，形成一种DCL1几乎不可逆地结合的结构。

Popa说:“我们收集了Talin分子展开和重新折叠的数据，然后添加了DCL1，看看它是如何变化的。”“之前的研究表明，这种弱相互作用可能不是DCL1抑制能力的驱动因素。但当我们进行测试时，我们发现了相反的情况——生成的分子变得超级稳定。”

磁性镊子使研究人员能够对只有几纳米大小的蛋白质分子进行测量。将其固定在玻璃表面和顺磁珠之间后，研究人员测量了分子自由移动端顺磁珠的位置，以及与蛋白质相反端粘在同一表面上的非磁性珠的位置。然后，他们施加磁力，复制体内蛋白质受到的精确机械扰动，测量蛋白质的展开和重新折叠，以了解其结构是如何变化的。

通过磁镊子，研究人员可以研究这些力在几天而不是几分钟内的影响，这与它们在体内的时间线类似。

激素的作用  

在细胞扩散和组织构建过程中，Talin的激活是由激素控制的。在这一阶段，蛋白质经历拉伸和与其他蛋白质结合的循环。随着更多的蛋白质加入这个过程，机械力开始发挥作用。

Talin要被激活，它必须被信使从细胞骨架传递到细胞外基质(细胞嵌入的周围环境)的信号带到细胞膜上。

Popa的团队追踪了DCL1在这一过程中的作用。

他说:“在这种激素驱动的‘由内向外’激活过程中，如果DLC1也与Talin结合，它将不允许这种向膜的招募。”“任何控制细胞扩散的步骤都可能被癌细胞劫持，从而转移。在某些情况下，DLC1完全被抑制。”

Popa说，DCL1缺失或故障可能不是癌症扩散的唯一因素。但这项工作阐明了蛋白质在外力作用下的替代行为，并为这种蛋白质相互作用作为抗癌药物的潜在靶点的进一步研究指明了方向。