补体与肾脏疾病之间的关系

补体系统

补体是存在于人和脊椎动物血清与组织液中一组经活化后具有酶活性的蛋白质。补体是非特异性免疫的系统的主要成分之一，亦参与获得性免疫的初始阶段，由固有成分、调节成分和补体受体组成。补体激活途径有三种：抗原抗体复合物结合Clq启动激活经典途径；甘露糖集合凝集素(MBL)直接结合细菌启动激活MBL途径；由病原微生物等提供接触表面、从C3开始激活旁路途径。

固有成分中参与经典激活途径的有C1、C2、C4；参与MBL途径的有MBL和丝氨酸蛋白酶；参与旁路途经的有P、D、B因子等；C3、C5～C9为三种途径所共有。

调节成分包括Cl抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白等。补体受体主要有CRl～5、C2aR、C3aR和C4aR。补体被激活后其片段与细胞受体相结合，通过信号传导激活细胞。

生理情况下，大多数血清补体成分以酶前体形式存在，补体激活过程是一系列放大连锁反应。C3是裂解补体活化的中心事件，三条途径均借此继续补体活化的级联反应，产生一系列具有生物学效应的补体蛋白片段和终末产物——膜攻击复合体(MAC)，直接介导细胞溶解破坏。

此外，补体活化产物C3b与靶细胞共价结合发挥调理、吞噬作用，抑制免疫复合物(IC)形成并促进单核吞噬细胞系统清除IC；C1q介导吞噬凋亡细胞；C3a、C5a化学趋化炎细胞聚集并释放血管活性物质，导致血管通透性增加、炎细胞浸润；C3a、C3b降低抗原特异性淋巴细胞刺激阈值引起T细胞增殖；MAC刺激肾实质细胞释放炎症因子和致纤维化因子。补体激活属宿主的免疫防御反应，但异常活化可造成组织器官损伤。

补体相关性肾病

肾脏是肝外合成补体的主要场所，肾固有细胞局部几乎可产生全部补体成分，且炎症期间产生补体能力明显增强。补体相关性肾病的发生、发展主要与补体过度活化或调节异常有关，移植肾缺血再灌注(I/R)损伤亦有补体成分参与。 

补体过度活化 

研究发现抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎(AAV)、狼疮性肾炎(LN)、糖尿病肾病、膜性肾病等肾脏疾病中均存在补体系统的参与。

AAV 

由于AAV具有寡免疫复合物沉积的特性，人们曾认为补体系统不参与其发生发展。但最新研究证实AAV患者活动期血浆C3a、C5a、Bb等补体成分的水平明显高于缓解期，且Bb水平与血沉、肾小球新月体比例及伯明翰血管炎活动性评分显著相关，表明AAV患者存在补体系统替代途径的活化。

LN 

补体系统与LN关系复杂，增殖型LN伴多种免疫球蛋白及补体沉积。内皮下补体活化导致炎细胞浸润、炎症反应及肾小球结构破坏，循环免疫细胞与过敏毒素接触。C1q、C1r、C1s、C2及C4等经典途径补体成分缺失预示可能发生LN，其中C1q缺失引起凋亡细胞吞噬清除受损、免疫耐受异常，自身免疫反应加重。

近1/3的系统性红斑狼疮患者体内抗Clq抗体阳性，与LN的发生相关，敏感度及特异度均>90%。早期经典途径补体成分对LN具有保护性作用，但C5代谢产物可能直接损伤肾小球。

LN患者疾病活动期经尿液排出C5a和MAC，用阻断C5裂解的单克隆抗体处理LN大鼠后，肾小球炎症显著减轻、生存期延长。LN患者肾组织内MBL沉积阳性者尿蛋白更多，提示MBL途径参与LN肾损伤。

膜性肾病 

完好的基膜可避免补体代谢产物与循环炎细胞接触、发生细胞介导的免疫损伤。抗磷脂酶A2受体抗体与补体成分沉积于基膜上皮侧引发特发性膜性肾病。

当补体活化终末产物MAC插入足细胞膜，后者通过改变自身结构将MAC排人尿液后结构复原，期间激活蛋白酶、氧自由基及细胞因子，双层磷脂结构的机械性改变和上述活性物质可造成足细胞凋亡、产生蛋白尿，此过程受补体级联反应调控。动物模型中，在不影响抗体沉积的情况下抑制MAC形成可避免足细胞损伤和蛋白尿产生，可见补体可导致足细胞损伤。

糖尿病肾病 

补体活化片段C3a、C5a及终末产物MAC具有致炎作用，参与组织损伤。糖尿病患者体内糖基化作用增强，血清糖基化蛋白可激活补体，糖尿病肾病患者肾组织中MAC沉积增多，表明存在补体过度活化。

Fonpied等研究表明果糖赖氨酸、甘露糖能够与血清MBL竞争结合，MBL与果糖赖氨酸结合后激活补体系统，而敲除MBL的糖尿病肾病模型小鼠肾组织损伤减轻，提示MBL途径参与糖尿病肾病的发展。

补体调节异常

非典型溶血性尿毒症综合征(aHus)和C3肾病以补体调节异常为发病的关键环节。

aHus 

aHuS是由于补体替代途径调节异常引起的微血管病性溶血性贫血、急性肾损伤和血小板减少。先天或获得性抑制蛋白H因子、I因子缺乏或编码C3及B因子基因突变，产生病理性C3转化酶，该C3转化酶功能过强导致内皮受损、肾内微血栓形成。

aHUS患者最常见的基因学异常为H因子基因突变，通过结构改变影响H因子与细胞表面结合，使H因子调节补体的功能丧失。内皮细胞表面补体活化增强，为形成血小板微血栓创造条件，导致微血栓形成。

C3肾病