连接桥改变PEG修饰葡激酶药用性质研究获进展

　　聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)修饰技术已经被广泛应用于改善蛋白质药物的理化性质和药用功能。PEG修饰可有效提高蛋白质药物在体内的循环半衰期、增强其对蛋白水解酶的抗性、降低免疫原性。但是，由于PEG链对蛋白质表面的空间屏蔽作用，影响了蛋白质药物与其受体的相互作用，从而引起蛋白质药物的生物活性降低，甚至完全丧失。因此，需要保持PEG修饰蛋白质药物的生物活性，同时提高蛋白质药物的循环半衰期。

　　中科院过程工程研究所胡涛课题组以葡激酶为模式蛋白，研究了PEG与葡激酶之间的连接桥对PEG构型的影响，进而提高蛋白质的生物活性和循环半衰期。首先，利用在远离葡激酶活性区域的C末端引入半胱氨酸。然后，分别以苯基、丙基和戊基为连接桥，将分子量为20 kDa的PEG定点连接到葡激酶的C末端。研究表明，刚性疏水的苯基可形成致密的PEG构型，而柔性的丙基和戊基可形成疏松的PEG构型。对于远离活性中心修饰的葡激酶而言，致密的PEG构型比疏松的PEG构型能有效提高葡激酶的循环半衰期、增强胰蛋白水解酶抗性、降低免疫原性，同时更大限度地保持了葡激酶的生物活性(比疏松PEG构型的相当活性高15%)。上述研究成果已发表在Biomacromolecules(2013, 14(2): 331-341)。

　　本研究为提高PEG修饰蛋白质药物的生物活性提供了新的研究思路，特别是对于PEG修饰底物或者受体分子量高的蛋白质药物具有重要意义。

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