疟原虫生活史的致病阶段主要是红细胞内期。疟疾的一切临床症状和体征，包括典型疟疾周期性发作、继发贫血及脾大，严重者还可引起的凶险型疟疾、疟性肾病、黑尿热等，均由红内期裂体增殖的疟原虫及其引起的病理生理改变所致。红细胞外期对肝细胞虽有损害，但无明显临床症状，然而它与疟疾的潜伏期及复发有关。从疟疾发病的整个过程来看，蚊唾液腺中的子孢子侵入人体后到临床发作前，都要经过一段潜伏期，继之临床发作；若未经彻底治疗，则经过或长或短的潜隐期(latentperiod)又出现再燃或复发。
1.潜伏期：由疟原虫侵入人体到出现疟疾发作时止为潜伏期。如疟疾系蚊虫传播引起，则潜伏期包括红外期发育的时间和红内期疟原虫裂体增殖达到一定数量的时间；若因输血等方式直接把红内期疟原虫注入人体引起，其潜伏期仅为红内期疟原虫增殖到一定数量的时间。
2.疟疾发作、再燃与复发疟疾的一次典型发作为发冷、发热、出汗三个连续阶段，全过程大约为8～10h。在发作之后患者体温恢复正常转为间歇期。疟疾发作与红内期疟原虫裂体增殖周期有关，同时与红内期疟原虫的数量也有一定的关系。发作的动因是由于红细胞被裂殖体胀破后，裂殖子、原虫代谢产物、残余和变性的血红蛋白以及红细胞碎片等，一起进入血流，这些物质一部分被巨噬细胞吞噬，刺激巨噬细胞产生内源性致热原，后者与疟原虫代谢产物共同作用于下丘脑的体温调节中枢，通过神经系统的调节机制而引起寒战、发热，待血内刺激物被清除后，体温开始恢复正常。典型的发作间隔与疟原虫红内期裂殖周期相吻合。随着疟疾发作次数增多，人体对原虫产生了免疫力，或经不彻底的治疗，大部分红内期疟原虫被消灭，不再出现临床症状。
但经过几周或几个月，在无再感染的情况下，残存的疟原虫可能由于某种原因(如抗原变异等)逃避免疫作用及机体一般抵抗力和特异性免疫力下降，重新大量繁殖引起再次发作，称再燃(recrudescence)。疟疾初发后红内期疟原虫已被人体免疫力或杀裂殖体药物彻底肃清，但由于红外期的疟原虫，即肝细胞内迟发型子孢子的存在，待其休眠结束，开始裂体增殖产生的裂殖子重新侵入红细胞后大量繁殖，再次引起原虫血症致疟疾发作，称之为复发(relapse)。复发时由于机体已有一定的免疫力，症状一般较初发时轻，发作次数也较少。
3.贫血和肝脾大
(1)贫血：疟疾反复发作后，红细胞数量迅速下降，血红蛋白降低，引起不同程度贫血。恶性疟的贫血更为严重，因为恶性疟原虫侵犯各种红细胞，繁殖数量大，破坏红细胞较严重。疟疾发作次数越多，病程越长，贫血越重。
(2)肝脾大：疟疾患者可出现肝大，在小儿患恶性疟时尤为显著。脾大是疟疾患者早期出现并有显著特点的体征。初发患者在发作3～4天后开始出现脾肿，原因是充血及巨噬细胞大量增生。
(3)疟疾肾病综合征：疟疾在发作过程中可以并发肾小球肾炎急性肾衰竭或肾病综合征。一般认为属免疫病理现象，为第Ⅲ型变态反应。疟疾急性期引起的肾病是一时性的可逆性病变，经抗疟治疗可痊愈。长期未愈的部分患者，可出现肾病综合征。疟疾肾病以恶性疟和三日疟患者较常见。
(4)凶险型疟疾：是指血液中查见恶性疟原虫又排除了其他疾病的可能性而具备下列表现之一：超高原虫血症(外周血液中恶性疟原虫无性体的感染率5%)；持续6h以上昏迷或其他意识方面的障碍；重症贫血(血红蛋白黄疸；水、电解质或酸碱平衡失调；肾衰竭(24h尿量少于400ml)；高热或有其他夹杂症者。凶险型疟疾一般发生在恶性疟暴发流行时期，或在无免疫力的人群中。
此型患者开始发病多与一般病例无异，但发作一、二次后突然病情转重，症状错综复杂，变化无常，病情发展快而险恶，病死率高。凶险型疟疾临床表现80%以上见于恶性疟患者。按临床症状划分为脑型、超高热型、厥冷型、胃肠型等，其中以脑型疟居多。