2017年6月9日Science期刊精华

　　本周又有一期新的Science期刊（2017年6月9日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

　　1.Science：针对药物BIA 10-2474的神经毒性提出一种潜在的新解释

　　doi:10.1126/science.aaf7497

　　如今，在一项新的研究中，来自荷兰、美国和意大利的一个大型的研究团队针对去年在法国开展的一项临床试验中发生的病人损伤和死亡提供一种可能的解释。相关研究结果发表在2017年6月9日的Science期刊上，论文标题为“Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474”。在这篇论文中，他们描述了他们如何研究一种被称作BIA 10-2474的药物对脂肪酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase, FAAH）的影响，以及通过这样做他们发现了什么。

　　去年，研究人员在法国开展I期临床试验来确定药物BIA 10-2474是否安全地用于治疗焦虑症和其他疾病。这项临床试验导致6名病人住院：1人死亡，2人继续存在神经问题。作为一种FAAH抑制剂，药物BIA 10-2474是由制药公司Bial开发的，这项临床试验是由Biotrial公司开展的。这种药物旨在通过抑制FAAH来治疗疾病。通常而言，FAAH的作用机制是降解大脑中的内源性大麻素。

　　研究这项临床试验存在的问题的法国官员报道了这种药物的神经毒性可能是由于脱靶效应。在这项新的研究中，这些研究人员试图更加特异性地确定这些脱靶效应可能是什么。他们利用基于活性的蛋白表达谱（activity-based protein profiling）寻找可能被这种药物影响的其他蛋白。他们报道在较高的浓度（反映这项临床试验中病人接受的药物剂量）下，这种药物对几种脂酶产生不利的影响。这些脂酶参与降解脂肪酸。这些研究人员注意到，其中的一种脂酶是PNPLA6。在之前的研究中，PNPLA6与导致神经疾病的基因缺陷存在关联。

　　这些研究人员欣然承认他们的研究并没有证实在这些参加临床试验的病人中发生的神经毒性是由于他们发现的这些脱靶效应---他们提出对那名死亡的病人的大脑进行取样分析以便确认这一点。

　　2.Science：促进巨噬细胞活化的分子有助修复肝脏和肺部损伤

　　doi:10.1126/science.aaj2067； doi:10.1126/science.aan6782

　　一项新的研究提示着发现有助组织在遭受损伤后修复的关键信号可能为开发治疗哮喘和器官纤维化等疾病的新方法铺平道路。相关研究结果于2017年5月11日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Local amplifiers of IL-4Rα–mediated macrophage activation promote repair in lung and liver”。

　　他们发现，在肺部感染上一种迁移到肺部的寄生虫后，一种被称作表面活性蛋白A（surfactant protein A, SP-A）的分子增强2型免疫反应介导的巨噬细胞活化，加快寄生虫清除，降低肺部损伤。然而，在腹腔和肝脏中，在遭受细菌感染后，另一种不同的分子C1q增强2型免疫反应介导的巨噬细胞活化，从而有助肝脏修复，但是在进行腹膜透析治疗后，这会导致纤维化产生。

　　他们还发现IL-4促进这些结构上相关的防御性胶原蛋白SP-A和C1q产生，和它们的受体肌球蛋白18A（myosin 18A）的表达。

　　研究人员说，通过理解这些有助修复组织的免疫反应如何在不同的器官中受到控制，它可能导致人们开发出更好的靶向疗法。

　　3.Science：科学家找到了炎症“克星”

　　doi:10.1126/science.aai8132； doi:10.1126/science.aan6782

　　炎症似乎是生活中不可避免的风险因素，由于炎症引起的慢性疾病更是数不胜数。在免疫系统中，巨噬细胞行为不仅可以抵御外来的侵入，还可以修复感染或者受损的组织。近期，《科学》杂志上发表了一篇来自耶鲁大学的研究，在研究报告中，科学家详细描述了巨噬细胞是如何完成这一不可能完成的任务。更加确定了巨噬细胞在处理炎症过程中不可或缺的积极作用。

　　长久以来，人们一直认为在感染初期，巨噬细胞是根据细胞因子的指令完成修复感染的过程的。但是科学家提出疑问，细胞因子如IL-4和IL-13在修复伤口和感染时是如何运作的？

　　来自耶鲁大学神经学和药理学教授表示：“如果身体不想修复被感染的伤口，那么细胞因子指导完成修复就根本说不通。”

　　因此在研究报告中指出，同时检测死细胞和细胞因子是巨噬细胞转变进入修复模式的必要过程。巨噬细胞有一个探测器触发他们的组织修复项目。在修复感染和炎症的过程中，巨噬细胞主要有两方面的作用，其一是巨噬细胞分泌的多种活性物质直接引导机体进行修复；其二则是作为身体的清道夫，清理受损组织中的坏死病原体，理解这种分子修复机制可以带来更好的应对炎症的方法，对于炎症引起的慢性疾病，如结肠炎等。

　　4.Science：揭示制造黑色素类似材料的分子密码

　　doi:10.1126/science.aal5005

　　长期以来，科学家们就已知道黑色素，即赋予皮肤、毛发和眼睛颜色的色素，具有多种有用的性质，不仅抵抗致癌性的紫外线辐射和自由基，而且也具有电导性、粘附性和储存能量的能力。 为了利用这些性质，来自美国纽约市立大学等研究机构的研究人员开发出一种新的方法来制造模拟黑色素性质的材料，并且史无前例地控制这些生物聚合物形成的特定性质。这一发现可能能够使得人们开发化妆品和生物医学产品。相关研究结果发表在2017年6月9日的Science期刊上，论文标题为“Polymeric peptide pigments with sequence-encoded properties”。

　　不同于DNA和蛋白等其他的生物聚合物（在这些生物聚合物中，它们的有序结构和它们的性质之间存在直接的关联性），黑色素是内在无序的，因此它的结构与它的功能之间不可能存在直接的关联性。因此，科学家们不能够充分地利用黑色素的性质，这是因为在实验室合成黑色素的努力因很难设计它的无序分子结构而遭受挫折。

　　论文通信作者、纽约市立大学研究生院高级科学研究中心纳米科学计划主任Rein V. Ulijn说，“我们利用简单的三肽（由仅三个氨基酸组成）产生一系列具有精准控制的有序和无序水平的分子结构。我们吃惊地发现一旦优化这些肽结构，就可形成具有不同颜色（从浅米色到深棕色）的聚合物色素。”

　　随后对这种方法进行更加深入的描述证实了这些黑色素类似的材料的紫外线吸收和纳米形态等其他的性质也能够通过这些三肽的氨基酸序列进行系统性地控制。

　　5.Science：揭示出线虫中编码毒素及其解毒剂的自私基因

　　doi:10.1126/science.aan0621； doi:10.1126/science.aan6119

　　在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员发现一种常见的秀丽隐杆线虫虫株具有一对基因：其中的一个编码一种毒素，而另一个编码它的解毒剂。这项新的研究也揭示出如果具有这两个基因的线虫与不具有这两个基因的野生线虫虫株杂交，那么它们的没有遗传这种解毒剂编码基因的后代不能够保护它们自己免受这种毒素（由母本线虫产生的）的伤害，因而当它们仍然处于胚胎阶段时就会死亡。相关研究结果于2017年5月11日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A maternal-effect selfish genetic element in Caenorhabditis elegans”。

　　这些研究人员也研究了一种不同寻常的秀丽隐杆线虫虫株DL238。线虫DL238是在夏威夷的一个自然保护区分离出来的。当他们让这些线虫DL238与标准的线虫虫株N2杂交时，他们注意到一种长的DNA片段，而且它们的后代总是遗传这种N2拷贝。

　　这些研究人员的实验证实这是因为遗传来自线虫DL238的这种DNA片段的线虫在它们的胚胎发育阶段就死掉。当他们研究了这种DNA片段中的基因时，他们吃惊地发现DL238线虫缺乏一个被称作pha-1的基因，这个基因被认为这种线虫的摄食器官所必需的。然而，他们证实pha-1事实上是毒素sup-35的解毒剂。基因sup-35也在DL238线虫缺失了。归纳在一起，这两个基因是自私基因，而不是线虫发育的重要组分。

　　6.Science：推翻常规认知！科学家发现树突细胞或许源于特殊祖细胞

　　doi:10.1126/science.aag3009

　　树突细胞是机体免疫力的“门卫”，其能够帮助机体有效检测并且开启抵御外来病原体或异物的免疫力，截止到目前为止，研究者认为树突细胞的亚型是从一种共同的祖细胞分化而来；近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自新加坡A*STAR研究所等机构的研究人员通过研究发现，人类机体的免疫细胞或许是从特殊的祖细胞衍生而来，相关研究或为后期开发新型疫苗并且优化疫苗提供了新的线索。

　　目前研究人员很难评估单一的人类树突细胞所进行的转录调节，然而本文研究中，研究者将单细胞转录组学技术、大量细胞计数法（mass cytometry）及复杂的高维流式细胞术进行结合，对上述过程进行了分析，这或许就能够为研究人员理解这些免疫细胞的发育提供一些重要的信息。

　　研究人员希望能够通过深入研究能够阐明人类血液和骨髓中的树突细胞的发育调节机制，并且在单细胞分辨率下对其进行功能特殊性研究。在对树突细胞的完整发育周期进行分析后研究者得到了一个巨大发现，此前研究人员认为树突细胞亚型来自于一种共同的祖细胞，然而本文研究结果或许会推翻此前研究者的观点；本文研究中，研究者发现，树突细胞并不是衍生自同一种祖细胞，其衍生组专门的祖细胞亚型，在人类骨髓发育的早期阶段就能够鉴别出这种专门的祖细胞亚型。

　　7.Science：揭示细菌跨膜信号转导机制

　　doi:10.1126/science.aah6345

　　在一项新的研究中，来自俄罗斯莫斯科物理技术学院、德国尤利希研究中心和法国格勒诺布尔大学等研究结果的研究人员首次解析出大肠杆菌NarQ蛋白的晶体结构，从而提出一种通用的细菌跨膜信号转导机制。作为一种跨膜蛋白，NarQ属于广泛地存在多种生物中的组氨酸激酶家族，是双组分信号转导系统（two-component signaling system, TCS）的一部分，用于将外部环境的信号传递到细胞中。相关研究结果发表在2017年6月9日的Science期刊上，论文标题为“Mechanism of transmembrane signaling by sensor histidine kinases”。

　　双组分信号转导系统是细菌检测外部环境信息的一种最为常见的机制。这种系统由两种蛋白组成：一是位于细胞膜上或附近的激酶，负责接收来自细胞外部的信号并将其传递到细胞内；二是细胞内的调节蛋白，能够接受来自这些激酶的信号并触发后续的胞内反应。然而，在此之前，人们对这一重要系统中的跨膜信号传递机制知之甚少。

　　在这项新的研究中，这些研究人员成功得到NarQ激酶在两种状态（有活性的配体结合状态和无活性的自由状态）下的晶体结构。跨膜蛋白NarQ可检测外部环境中的硝酸盐和亚硝酸盐存在，它们的存在可激活这种蛋白，从而细胞内发送相应的信号。在这两种状态下，NarQ都是二聚体。

　　8.Science：PCGF3/5–PRC1在X染色体失活中启动招募多硫蛋白

　　doi:10.1126/science.aal2512

　　Xist RNA招募多梳抑制复合体PRC1和PRC2是一种重要的长链非编码RNA调节染色质模式。在一项新的研究中，Mafalda Almeida等人证实作为对Xist RNA表达作出的反应， PCGF3/5 -PRC1复合体启动对PRC1和PRC2的招募。PCGF3/5–PRC1介导的组蛋白H2A泛素化指示招募其他的非经典PRC1复合体和招募PRC2，而PRC2导致全染色体范围的组蛋白H3K27甲基化堆积。Pcgf3/5基因敲除导致雌性特异性的胚胎致死性和阻止Xist介导的基因抑制，这突出表明多硫蛋白在Xist依赖性染色体沉默中发挥着关键作用。这些发现推翻了Xist RNA招募多硫蛋白的现有模型，并且确定在生理环境下，H2AK119u1在启动多硫蛋白结构域形成中具有优先权。