2018年值得关注的肿瘤免疫治疗药物

　　免疫治疗药物是当今抗肿瘤药物研究中最热门的领域，其代表PD1单抗Opdivo和keytruda的年销售额已经是数十亿美元级别。巨大的市场潜力，使得各家制药公司眼红不已，纷纷投入肿瘤免疫药物，尤其是免疫节点抑制剂的研究中。目前，全球约数百个肿瘤免疫治疗药物的临床项目正在进行中，其中一些将在2018年获得关键数据……

　　据新康界了解，IDO抑制剂很有可能在2018年上市。IDO，即吲哚胺2,3一双加氧化酶。大多数癌症组织及肿瘤微环境中淋巴细胞的IDO-1酶含量高，而且IDO-1酶越高，癌症的恶性程度也越高、也容易扩散转移，IDO-1酶使癌细胞逃过机体的免疫攻击。目前，PD-1抗体治疗多种癌症的有效率大部分只有20%左右，这与IDO-1酶有很大的关系。所以，PD-1抗体与两个不同的IDO-1酶抑制剂联合使用的话，临床效果效率将明显提高。

　　由于药物研发的高风险性，其中相当一部分临床研究都不会有令人满意的结果，但有一些还是会让研究者和投资者眼前一亮，它们的临床效果也许能与PD1抗体比肩。Incyte 在IDO抑制剂领域处于全球领先地位，2018年上半年将会披露一项III期临床研究数据，Echo-301是检测Epacadostat与默沙东的Keytruda联合治疗一线黑色素瘤的治疗效果的一项临床研究。Incyte制药公司在这股肿瘤免疫治疗药物热潮中获利良多，2017年3月它股价达到历史高峰，市值超过了300亿。

　　除了IDO抑制剂外，还有其他一些免疫节点抑制剂的临床研究值得关注。Lag3也是肿瘤免疫治疗药物开发的一个重要靶点，BMS的Relatlimab在接受PD1抗体治疗失败的Lag3表达阳性的病人身上起到了良好的效果；NeKtar公司的CD122的激动剂NKTR-214联合Opdivo治疗，可以改善PD-L1阴性病人的预后效果。

部分处于临床研究的肿瘤免疫治疗药物

　　与Lag3一样TIM-3 在T细胞对肿瘤细胞的杀伤中起到重要作用，实验表明抗TIM-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生。目前在临床试验中的TIM-3抗体有Tesaro的TSR-022（用于单独或者和PD-1抗体联用治疗晚期或转移性实体瘤）和诺华的MBG-453（用于单独或者和PD-1抗体PDR001联用治疗晚期恶性肿瘤）。另外，CD40也是新出现的靶点，其中罗氏的Emactuzumab就属于此类，目前正在进行可与Emactuzumab联用治疗实体瘤的临床研究。

　　辉瑞的免疫肿瘤治疗产品不断扩展，Utomilumab是它家新的4-1BB 激动剂，与PD-1 抑制剂Pembrolizumab 联合给药治疗多种晚期实体瘤。与其竞争的是BMS的Urelumab，目前该药单独或与Opdivo联用治疗B细胞瘤以及多形性胶质母细胞瘤等多种肿瘤的研究正在进行。 JTX-2011是Jounce Therapeutics公司研发的特异性结合并激活ICOS分子激动剂单克隆抗体，ICOS分子是 InducibleT cell CO-Stimulator的简称，一种T细胞表面特异性蛋白，试验表明JTX-2011可以刺激免疫系统攻击癌症。JTX-2011被认为可以单一治疗或联合PD1单抗Opdivo治疗各种实体瘤。2016年JounceTherapeutic和Celgene达成战略性合作协议共同开发JTX-2011， Jounce获得前期付款2.25亿美元，3600万美元股权投资和额外总计23亿美元包括所有合作项目的未来里程碑付款。Celgene获得 JTX-2011研发和商业化选择权，包括额外的靶向B细胞、T细胞和肿瘤相关巨噬细胞的免疫疗法项目。

　　然而在此领域快速发展的同时，也伴随而来不少问题。PD1抗体的巨大成功，使得各方对于免疫节点抑制剂的期望越来越高。所以，大量资本被投入该领域，也开发了更多的靶点，但过去一年诸如Ox40、CSF-1R和Kir b等这些靶点却被证明开发价值不大。尽管有可能白花钱，但制药巨头们对于肿瘤免疫治疗药物的热度却并未消退，因此2018年除了继续发现新的治疗靶点外，这些巨头药企还将继续花大量的资金进行新药和现有药物的联合治疗的临床研究。