2019年9月6日Science期刊新成果

　　1.Science：新方法极大地延长细菌抗癌基因回路的功能性寿命

　　doi:10.1126/science.aaw0542； doi:10.1126/science.aay3157

　　在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员开发了一种方法，可以显著延长用于引导微生物发挥功能---比如产生和运送药物、分解化学物和充当环境传感器---的基因回路（gene circuit）的寿命。相关研究结果发表在2019年9月6日的Science期刊上，论文标题为“Rock-paper-scissors: Engineered population dynamics increase genetic stability”。

　　由于各种突变，合成生物学家插入到微生物中的大多数基因回路在一段时间后（通常是几天到几周）完全从微生物中停止或消失。但是，这些研究人员证实，他们能让基因回路保持更长时间。

　　这种方法的关键是这些研究人员能够完全用另一个携带基因回路的大肠杆菌亚群替换一个携带基因回路的大肠杆菌亚群，从而在保持基因回路运行的同时重置突变时钟。

　　论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校生物工程与生物学教授Jeff Hasty说，“我们证实我们可以在不参与对抗进化的情况下稳定基因回路。一旦我们停止在单个细胞水平上对抗进化，我们就会发现我们能够让代谢昂贵的基因回路运行我们想要的时间。”

　　2.Science：评估α4β7抗体对SIVmac239-nef-stop感染的控制

　　doi:10.1126/science.aav6695

　　2016年，来自美国国家过敏症和传染病研究所及埃默里大学的一个研究小组通过研究发现在ART治疗期间及之后，将一种抗体添加到ART治疗之中就能够持续控制恒河猴体内SIV病毒的感染状态。这种抗体能够靶向结合α4β7整联蛋白。持续的病毒感染控制就意味着，当抗 逆转录病毒药物停止后，病毒并不会重新反弹并且引发疾病，文章中研究者发现，SIV始终存在于接受α4β7抗体治疗的恒河猴中，然而其在血液中的水平低于检测下限，而且这种状态能够维持到ART治疗停止9个月后。

　　在一项新的研究中，来自美国国家过敏与感染性疾病研究所（NIAID）和弗雷德里克国家实验室的研究人员试图复制2016年那项研究的结果。相关研究结果发表在2019年9月6日的Science期刊上，论文标题为“Evaluation of an antibody to α4β7 in the control of SIVmac239-nef-stop infection”。

　　这些研究人员让22只恒河猴感染相同的SIV病毒，在感染5周周，它们接受相同的ART（逆转录酶抑制剂替诺福韦和恩曲他滨，以及整合酶链转移抑制剂L-870812）治疗，为期13周，在第9周时，其中的12只恒河猴接受灵长类动物化的α4β7抗体静脉注射（作为治疗组）， 剩下10只的恒河猴接受抗体类别匹配的对照单抗（mAb）静脉注射（作为对照组），每组中的恒河猴总共接受8次静脉注射，每三周注射一次。在第18周时，每组中的恒河猴停止ART治疗，α4β7抗体或对照单抗静脉注射持续到第30周。在治疗组中，1只恒河猴产生针对α4 β7抗体的抗体，血清中具有较低的α4β7抗体水平，因此这只恒河猴被排除。

　　对2016年那项研究中使用的SIV病毒进行了测序，这些研究人员发现它并不是野生型SIVmac239，而且是一种nef基因出现终止密码子的SIV变体（SIVmac239-nef-stop）。

　　这些研究人员发现在静脉注射两周后，毒性减弱的SIVmac239-nef-stop经修复后变成致病性的SIVmac239-nef-open（即nef基因的终止密码子经修复后不再出现终止密码子，这意味着nef基因可以表达）的频率与血浆SIV水平呈正相关。

　　在第18停止ART治疗后，这些研究人员并未观察到血浆病毒血症水平、外周血CD4+ T细胞数量、外周血CD8+ T细胞数量、B细胞数量和增殖性细胞在α4β7抗体治疗组和对照组之间存在显著差异。类似地，在淋巴结和直肠活组织中的SIV DNA和SIV RNA水平在α4β7抗体治 疗组和对照组之间也是类似的。这就表明在停用ART治疗之后，α4β7抗体对受感染的恒河猴体内的病毒控制没有任何影响。

　　3.Science：新研究发现α4β7抗体在恒河猴SIVmac251感染模型中并不提供治疗功效

　　doi:10.1126/science.aaw8562

　　2016年，来自美国国家过敏症和传染病研究所及埃默里大学的一个研究小组通过研究发现在ART治疗期间及之后，将一种抗体添加到ART治疗之中就能够持续控制恒河猴体内SIV病毒的感染状态。这种抗体能够靶向结合α4β7整联蛋白。持续的病毒感染控制就意味着，当抗 逆转录病毒药物停止后，病毒并不会重新反弹并且引发疾病，文章中研究者发现，SIV始终存在于接受α4β7抗体治疗的恒河猴中，然而其在血液中的水平低于检测下限，而且这种状态能够维持到ART治疗停止9个月后。

　　在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、马萨诸塞大学医学院和弗雷德里克国家实验室等研究机构的研究人员试图复制2016年那项研究的结果。相关研究结果发表在2019年9月6日的Science期刊上，论文标题为“Lack of therapeutic efficacy of an antibody to α4β7 in SIVmac251-infected rhesus macaques”。

　　这些研究人员在50只感染上野生型致病性SIVmac251的恒河猴中开展了类似的研究。他们发现在ART停用之后，不论是在急性感染期间，还是在慢性感染期间，α4β7抗体注射并不会对病毒库或病毒反弹产生可检测到的影响。这些数据证实α4β7抗体注射在恒河猴的致病性SIVmac251感染模型中并不会提供治疗功效。

　　4.Science：阻断α4β7结合SIV并不改善体内病毒控制

　　doi:10.1126/science.aaw7765

　　2016年，来自美国国家过敏症和传染病研究所及埃默里大学的一个研究小组通过研究发现在ART治疗期间及之后，将一种抗体添加到ART治疗之中就能够持续控制恒河猴体内SIV病毒的感染状态。这种抗体能够靶向结合α4β7整联蛋白。持续的病毒感染控制就意味着，当抗 逆转录病毒药物停止后，病毒并不会重新反弹并且引发疾病，文章中研究者发现，SIV始终存在于接受α4β7抗体治疗的恒河猴中，然而其在血液中的水平低于检测下限，而且这种状态能够维持到ART治疗停止9个月后。

　　在一项新的研究中，来自美国国家过敏与感染性疾病研究所（NIAID）和弗雷德里克国家实验室研究机构的研究人员鉴于2016年那项研究中使用的α4β7抗体具有多效性，着手通过比较α4β7抗体治疗和非中和性单抗治疗来深入了解α4β7抗体治疗的作用机制，其中所使用的非中和性单抗特异性靶向SIV包膜蛋白，仅阻断α4β7与SIV Env结合，但不会给宿主产生其他的影响。相关研究结果发表在2019年9月6日的Science期刊上，论文标题为“Blocking α4β7 integrin binding to SIV does not improve virologic control”。

　　这些研究人员使用了2016年那项研究中使用的SIVmac239-nef-stop（它是SIVmac239的一种毒性减弱的毒株，在nef基因上出现终止密码子，因而nef基因不会表达）。他们使用了30只恒河猴。它们都开始接受ART治疗，随后被分化为5组以接受不同的抗体治疗。与2016年那项研究报道的结果不同的是，他们并未在这些恒河猴的体内发现这些抗体治疗实现了持续的病毒控制。

　　5.Science重大进展：科学家们发现肿瘤形成的原子驱动力

　　doi:10.1126/science.aax2685

　　越来越多的证据表明，某些类型的细菌能够导致结直肠癌，这表明其中一部分癌症可能是传染病的结果。但是，由于"好"细菌和"坏"细菌的复杂微生物混合物，了解细菌在人体肠道微生物(我们的微生物群落)是如何相互作用的一直是个挑战。

　　十多年前，法国科学家在大肠杆菌的某些菌株中发现了一种"基因毒素（即大肠菌素）"途径，这种细菌通常存在于90%的人类体内，对DNA具有毒性，会引起肿肿瘤和小鼠结直肠癌。虽然并非大肠杆菌的所有菌株中都存在大肠菌素（colibactin）通路，但产大肠菌素的菌株被认为是人类结直肠癌的流行病学危险因素。直到最近，关于这一途径如何破坏DNA从而导致结直肠癌的重要问题仍然存在，最终阻碍了未来治疗方法的发展。

　　"我们发现，某些大肠杆菌产生的特定分子与我们的DNA交联在一起，从而有效地将其锁定在一起，"化学和微生物发病机制副教授Jason Crawford说道。

　　通过耶鲁大学化学生物学研究所Crawford实验室和化学教授Seth Herzon实验室之间的合作，科学家们首次破解了这种交联物的结构。

　　Herzon说："在过去十年的细胞研究基础上，在原子分辨率下确定导致结直肠癌的原因，最终使我们更接近于开发出有效治疗和消除这一风险因素的策略。"

　　6.Science：探究古代人类在亚洲的迁徙

　　doi:10.1126/science.aat7487； doi:10.1126/science.aay3550

　　古代DNA使我们能够开始追踪全球人类运动的历史。Narasimhan等人通过对过去8000年中生活的500多人进行基因分析，确定南亚和中亚地区复杂的人类迁徙和混合事件模式。 他们确定了欧亚大陆的人口史前史上的关键阶段，包括近东的农耕民族向西和向东迁移。在青铜时代称为颜那亚人（Yamnaya）的人群也从黑海以北的一个核心地带向西和向东迁移。遗传谱系的总体模式反映了南亚和欧洲的相似和平行模式。

　　7.Science：珊瑚面临的潜在威胁

　　doi: 10.1126/science.aax0110； doi:10.1126/science.aay7457

　　我们不断变化的气候是对珊瑚的威胁，导致曾经充满生命的珊瑚礁白化和死亡。Shlesinger和Loya提醒我们注意对珊瑚同样危险但几乎看不见的危害：繁殖同步性的丧失。他们发现环境变化导致红海中几种产卵珊瑚的配子释放时间发生了变化。类似的变化可能在全球发生。 这种产卵同步性丧失可能导致繁殖失败，这对珊瑚礁的潜在威胁要小得多，但也同样严重。

　　8.Science：基拉韦厄火山熔岩促进北太平洋海洋浮游植物大量繁殖

　　doi:10.1126/science.aax4767； doi:10.1126/science.aay8088

　　从2018年6月至2018年8月，基拉韦厄火山（Kīlauea volcano）喷发引发了以硅藻为主的浮游植物大量繁殖。Wilson等人对羽流（plume）进行采样，并通过部署海底滑翔机和使用卫星监测来测量营养不良的太平洋地区罕见事件的动态。他们发现遥感无法观测到的海面下叶绿素最大值，进行了转录组和N同位素标记分析，并测量了养分，生物量在不同生物体中的分配以及初级生产。海洋动力学的物理模型证实了许多数据。这些作者得出的结论是，这些羽流是由熔岩加热地下水并引发深水养分上涌至地表的结果，而不是直接从熔岩中注入微量养分。