TAS2R138在宿主防御细菌感染中的作用

　　苦味受体的主要功能是感知味道，但也可能具有其他功能，例如由于它们对异物的敏捷反应而检测病原生物。小鼠味觉受体 2 型成员 138 (TAS2R138) 是 G 蛋白偶联苦味受体家族的成员，不仅存在于舌头和鼻腔，还广泛分布于其他器官，如呼吸系统、肠道和肺。尽管具有多种功能，但 TAS2R138 在宿主防御细菌感染中的作用在很大程度上是未知的。

　　2021年6月4日，北达科他大学吴敏，Nadeem Khan及上海交通大学夏振炜共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=13.49）上在线发表了题为“Bitter receptor TAS2R138 facilitates lipid droplet degradation in neutrophils during Pseudomonas aeruginosa infection”的研究论文，该研究表明 TAS2R138 通过与 PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体 γ）拮抗剂：N-（3-氧代十二烷酰基）-L-高丝氨酸内酯（AHL-12）（AHL-12是铜绿假单胞菌群体感应系统的传播分子（自诱导剂））竞争性结合，促进铜绿假单胞菌感染期间中性粒细胞中脂滴（LD）的降解。

　　释放的 PPARG 然后从细胞核迁移到细胞质，通过结合 PLIN2 (perilipin-2) 加速 LDs 的降解。随后，TAS2R138-AHL-12 复合物靶向 LDs 以增加其降解，从而促进中性粒细胞中 AHL-12 的清除，以维持局部环境中的稳态。这些发现揭示了 TAS2R138 在中性粒细胞介导的宿主对铜绿假单胞菌感染的免疫中的关键作用。

　　味觉是哺乳动物最重要的感知功能之一，其中苦味是五种基本味觉之一。温和的苦味会产生令人不快的感觉，而强烈的苦味会导致恶心、呕吐和身体厌恶。因此，对苦味的感知是人体防止摄入有害物质的有效自我保护机制之一。 有人认为，有些人对苦味特别敏感，因为他们舌头上的味蕾比其他人多。研究还表明，对苦味的敏感性与人类苦味受体的基因突变有关。

　　苦味受体是一个 G 蛋白偶联受体家族，包括 25 个成员，它们通过偶联蛋白、效应酶和第二信使和其他因素起作用。 最近，据报道，家族成员之一——小鼠苦味受体 2 型成员 138（TAS2R138，人类 TAS2R38（T2R38）的同源物）与各种生理和疾病状况有关，包括先天免疫，肥胖和囊性纤维化 。特别是，据报道 Tas2r138 参与免疫调节，尤其是气道免疫，但潜在的机制仍有待揭示。最近，在胰腺癌的脂滴 (LD) 中发现了 Tas2r138 ，并且是铜绿假单胞菌群体感应系统的传感器。鉴于先前的证据表明脂筏和脂质与细菌感染和膜过程有关，因此 Tas2r138 可能参与细菌感染期间 LDs 的代谢。

　　LDs 不是细胞中简单的能量储存器，而是一个复杂、活跃和动态的多功能细胞器。LDs 可以沿着细胞骨架迁移与其他细胞器相互作用，并可能在脂质代谢和储存、膜转运、蛋白质降解和细胞信号传导中发挥重要作用。此外，研究表明，多种代谢疾病，如肥胖、 脂肪肝、心血管疾病和糖尿病等常伴有脂质贮积异常。因此，对 LDs 生物学和功能的研究越来越受到关注。

　　LDs 的生长主要受两种途径控制：中性脂质的积累和由 CIDE家族蛋白控制。较小的 LDs 主要由溶酶体中的中性水解酶和酸性水解酶水解，并且 LDs 的分解代谢对细胞稳态很重要。Perilipin-2 (PLIN2) 是定位于 LDs 并帮助 LDs 通过伴侣介导的自噬 (CMA) 进入溶酶体的充分表征的蛋白质。

　　由于人类 T2R38 也被证明共定位于人类细胞的 LDs 中，假设小鼠 TAS2R138 可能在铜绿假单胞菌感染小鼠细胞或小鼠期间促进溶酶体水解 LDs。在检测铜绿假单胞菌感染后 Tas2r138 的表达和分布后，研究发现 TAS2R138 的 mRNA 和蛋白质水平增加，并且该蛋白质与 LDs 共定位。

　　有趣的是，该研究发现感染后LDs减少，增加了TAS2R138可能介导LD降解的可能性。进一步测试表明，TAS2R138 不结合 LAMP2 或 PLIN2，而与 PPARG 拮抗剂酰基高丝氨酸内酯 (AHL)-12 结合，后者是铜绿假单胞菌群体感应系统的传播分子（自诱导剂）。PPARG 与脂质循环调节有关。

　　在这项工作中，发现细菌感染促进了 PPARG-PLIN2 的结合。通过siRNA阻断PPARG后，LDs的减少显著恢复至接近正常水平。由于 TAS2R138 位于 LDs，与 AHL-12 的结合和 LDs 的减少可能最终导致 AHL-12 的减少，表明 LDs 与 TAS2R138 相关。总体而言，这些发现确定了小鼠 TAS2R138 在 LD 降解和宿主对感染的免疫中以前未被认识的功能，这为抗菌防御增加了治疗靶点。