8篇最新Science研究论文揭示生命科学最新研究成果

　　1.Science：我国科学家揭示人类早期胚胎发育中的组蛋白修饰重编程

　　doi:10.1126/science.aaw5118

　　组蛋白修饰调节基因表达和发育。在一项新的研究中，为了解决在人类早期发育中组蛋白修饰如何发生重编程，中国清华大学生命科学学院的颉伟（Wei Xie）课题组、郑州大学第一附属医院 的孙莹璞（Ying-Pu Sun）课题组和徐家伟（Jiawei Xu）课题组研究了人卵母细胞和早期胚胎中的关键组蛋白标记。相关研究结果于2019年7月4日在线发表在Science期刊上，论文标题 为“Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition”。

　　在小鼠卵母细胞中，H3K4me3与H3K27me3都表现出与体细胞不同的非经典分布规律。与小鼠中不同的是，允许性标记H3K4me3在人卵母细胞的启动子中主要表现出经典的分布模式。在受精后， 合子基因组激活（zygotic genome activation, ZGA）前的胚胎在富含CpG的调节区域中获得可访问性的染色质和广泛的H3K4me3。相比之下，抑制性标记H3K27me3经历全局性消除。随后，一 旦合子基因组激活，富含CpG的调节区域转变为活性或抑制状态，随后在发育基因上恢复H3K27me3。

　　最后，通过结合染色质和转录组图谱，这些研究人员揭示出早期谱系特化期间的转录程序和不对称的H3K27me3分布模式。

　　2.Science：靶向神经酰胺双键可改善胰岛素抵抗和脂肪肝

　　doi:10.1126/science.aav3722； doi:10.1126/science.aax6594

　　胰岛素抵抗和脂肪肝是糖尿病和心脏病的主要危险因素。在一项新的研究中，来自美国、巴西、澳大利亚和文莱的研究人员发现一种小的化学变化---改变两个氢原子的位置---使得健康的小鼠和具有胰岛素抵抗性和脂肪肝的小鼠之间存在差异。进行这种改变可以阻止摄入高脂肪饮食的小鼠出现这些症状，并且逆转肥胖小鼠中的前驱糖尿病（prediabetes）。相关研究结果于2019年7月4日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis”。

　　这些研究人员通过让一种称为二氢神经酰胺去饱和酶1（dihydroceramide desaturase 1, DES1）的酶失活来改变代谢疾病的轨迹。这样做可阻止这种酶从称为神经酰胺的脂肪脂质中移除两个氢原子，因而具有降低体内神经酰胺总量的作用。DES1的作用是通常将一个保守的双键插入到神经酰胺和其他主要鞘脂类的主链中。

　　这一发现突出了神经酰胺在代谢健康中的作用，并指出DES1是一种“可被药物靶向的”靶标，可能能够用于开发治疗前驱糖尿病、糖尿病和心脏病等代谢紊乱的新方法。

　　3.Science：基因编辑大牛张锋开发出RESCUE技术，可扩大RNA编辑能力

　　doi:10.1126/science.aax7063

　　基于CRISPR的工具彻底改变了我们靶向与疾病相关的基因突变的能力。CRISPR技术包括一系列不断增长的能够操纵基因及其表达的工具，包括利用酶Cas9和Cas12靶向DNA，利用酶Cas13靶向RNA。这一系列工具提供了处理突变的不同策略。鉴于RNA寿命相对较短，靶向RNA中与疾病相关的突变可避免基因组发生永久性变化。此外，使用CRISPR/Cas9介导的编辑难以对诸如神经元之类的某些细胞类型进行编辑，因而需要开发新策略来治疗影响大脑的破坏性疾病。

　　在一项新的研究中，美国麻省理工学院麦戈文脑科学硏究所研究员、布罗德研究所核心成员张锋（Feng Zhang）及其团队如今开发出一种称为RESCUE（RNA Editing for Specific C to U Exchange, C→U交换特异性的RNA编辑）的策略。相关研究结果于2019年7月11日在线发表于Science，论文标题为“A cytosine deaminase for programmable single-base RNA editing”。

　　RESCUE显著地扩展了CRISPR工具能够靶向的范围，包括蛋白中可修饰的位点，比如磷酸化位点。这些位点充当蛋白活性的开启/关闭开关，而且主要存在于信号分子和癌症相关通路中。

　　4.Science：基因HIS1赋予水稻对β-三酮类除草剂的广谱抗性

　　doi:10.1126/science.aax0379

　　一种有用的除草剂应当杀死杂草，但不会杀死感兴趣的作物。对于许多稻田来说，除草剂双环磺草酮（benzobicyclon, BBC）就起到了这个作用。BBC是一种抑制4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, HPPD）的β-三酮类除草剂。但是一些水稻品种对BBC敏感，这就降低了它在杂草控制中的价值。不过，水稻品种的遗传变异为它的进一步改良提供了资源。

　　在一项新的研究中，日本研究人员发现了控制水稻是否对BBC产生反应性的遗传原因。他们鉴定出一种称为HIS1（HPPD INHIBITOR SENSITIVE 1）的水稻基因赋予了水稻对BBC和其他β-三酮类除草剂的抗性。相关研究结果发表在2019年7月26日的Science期刊上，论文标题为“A rice gene that confers broad-spectrum resistance to β-triketone herbicides”。

　　这些研究人员证实HIS1编码一种Fe(II)/2-氧戊二酸依赖性加氧酶，这种加氧酶通过催化β-三酮类除草剂发生羟基化反应来让它们失去毒性。系谱分析揭示出BBC敏感性的水稻变种遗传了来自籼稻品种的发生突变的his1等位基因，这种基因突变使得HIS1编码的加氧酶失去功能。拟南芥中的HIS1强制表达不仅赋予BBC抗性，还赋予对另外四种β-三酮类除草剂的抗性。 因此，HIS1可能能够用于培育抗除草剂作物。

　　5.打破教科书！Science发文揭示细胞核中核仁的新功能！

　　doi:10.1126/science.aaw9157

　　核仁是细胞核中一个众所周知的结构，在光镜下很容易看到。这种核结构被认为是核糖体产生的地方。一项新的研究表明，核仁也是蛋白质质量控制的一个部位。当细胞受到压力时，蛋白质 容易发生错误折叠和聚集。为了防止蛋白质聚集，一些蛋白质被暂时储存在核内。慕尼黑大学实验物理学教授、马克斯·普朗克生物(MPI)化学研究所分子成像和生物纳米技术小组的负责人 Ralf Jungmann与来自MPI生物化学研究所的Ulrich Hartl和Mark Hipp合作发现这种细胞器中发现的特殊生物物理条件有助于防止有害的蛋白质聚集，相关研究成果于近日发表于Science。

　　该研究的通讯作者、F.-Ulrich Hartl所在系成员Mark Hipp评论说："多年来，我们一直在使用荧光素酶作为蛋白质模型，以研究蛋白质折叠的机制。"通过将这种酶与荧光蛋白融合，科学家 可以在显微镜下追踪它，观察蛋白质是否正确折叠或折叠错误，并形成聚合。"我们能够证明，将细胞加热到43°C，使细胞受到压力，会导致错误折叠的荧光素酶蛋白和伴侣蛋白进入核仁。"

　　为了阐明这一过程的机制细节，研究人员与ralf jungmann和jurgen cox领导的小组进行了合作。jungmann已经开发了许多高分辨率荧光技术，而cox也在MPI生物化学研究所工作，他贡献了新 颖的生物信息分析方法。他们一起证明错误折叠的荧光素酶蛋白在核仁内的表现不同于在细胞的其他部分。该研究的第一作者frederic Frottin解释说："在核仁中，错误折叠的蛋白质保持在类似液体的状态，而不是聚集状态。这可能是由于细胞器内普遍存在的特定的生物物理条件。"

　　通常倾向于聚集的蛋白质在受压时以一种不那么危险的形式储存起来，保护细胞免受损伤。一旦细胞有了恢复的时间，这些蛋白质就可以被重新折叠并从核仁中释放出来。此时，细胞有能力 激活进一步的机制，使蛋白质得以修复或降解。研究人员还证明，如果细胞压力持续时间过长，这种保护机制就会失效。"这是一种维护细胞完整性的新机制，" Mark Hipp说。保持这种完整性对于抑制疾病的发展和延缓衰老过程至关重要。

　　6.Science：在单细胞分辨率下建立水螅干细胞分化轨迹

　　doi:10.1126/science.aav9314； doi:10.1126/science.aay3660

　　水螅（Hydra）通过使用三种干细胞群体持续地更新它体内的所有细胞。水螅的这一特征允许Siebert等人通过对成年水螅进行单细胞RNA测序，鉴定出干细胞、祖细胞和终末分化细胞的转录特征。根据这些数据，他们为所有细胞谱系建立了分化轨迹，确定了沿着这些轨迹表达的基因模块，并在这些基因模块中鉴定出基因的推定调节因子。此外，他们确定了难以捉摸的细胞群体（如多能干细胞和生殖系干细胞）的候选标志物，并构建出神经系统的分子图谱。

　　7.Science：揭示T细胞通过调节肠道菌群阻止变胖

　　doi:10.1126/science.aat9351； doi:10.1126/science.aay2057

　　肠道菌群是调节哺乳动物代谢的关键因素。宿主免疫系统能够部分地通过免疫球蛋白A（IgA）抗体塑造肠道微生物组。Petersen等人报道辅助性滤泡T细胞发育和IgA产生存在缺陷的小鼠随着年龄的增长表现出代谢综合征的特征。与对照小鼠相比，这些小鼠体重增加，积累更多脂肪，具有更强的胰岛素抵抗性。这些小鼠中的IgA不适当地靶向梭菌属（Clostridia）物种，并允许脱硫弧菌（Desulfovibrio）的生长。通过调节CD36表达，梭菌抑制宿主脂质吸收和脱硫弧菌增强宿主脂质吸收。更好地了解调节脂质吸收的微生物产物可能为未来的肥胖和代谢疾病疗法打开大门。

　　8.Science：隐性等位基因促进新的适应性产生

　　doi:10.1126/science.aax1837； doi:10.1126/science.aay2727

　　蛋白功能通常受限于能够抑制进化潜力的选择性参数。因此很难确定新奇事物是如何产生的。 Zheng等人允许细菌群体积累突变，然后使用定向进化让一个表达黄色荧光蛋白的基因进化绿色荧光蛋白功能。在细菌群体存在隐性等位基因（cryptic allele）---选择性中性或轻度有害的基因变异，且没有明显的表型差异---的情形下，蛋白替代物就会进化出。因此，隐性等位基因在多样性和选择之间提供了进化桥梁，并且促进新的适应性产生。