CancerCell：激活维A酸受体，可重编程衰老反应，增强NK细胞抗肿瘤活性

　　前列腺癌（PCa）是全球男性的第二大癌症相关死亡原因（仅次于肺癌）。标准化疗只能略微改善前列腺癌患者的整体生存率，为对雄激素剥夺疗法无效的患者提供姑息性益处。

　　之前的研究表明，促进衰老的治疗可以初步抑制肿瘤生长，衰老的肿瘤细胞在肿瘤微环境（TME）中保持代谢活性，并分泌多种细胞因子和炎性因子，即所谓的衰老相关分泌表型（SASP），而肿瘤细胞的SASP是一种双刃剑，一方面，它促使免疫系统对衰老细胞进行强有力地清除。另一方面，它刺激肿瘤细胞生长、血管生成、转移和治疗抵抗。因此，如果肿瘤免疫反应不能清除衰老的肿瘤细胞，它们的持续存在可能会导致肿瘤复发和进展。

　　虽然现在已经发现了一些促衰老化合物（促进衰老细胞死亡），但它们或缺乏疗效，或具有潜在有害副作用，显著限制了它们的临床应用。我们仍然缺乏一种有效的促衰老疗法，能够为癌症患者提供持久的益处。

　　2024年2月29日，Cancer Cell 期刊发表了一篇题为：Retinoic acid receptor activation reprograms senescence response and enhances anti-tumor activity of natural killer cells 的研究论文。

　　该研究发现，维A酸受体（RAR）激动剂阿达帕林（Adapalene）是前列腺癌（PCa）中一种有效的促衰老化合物，对RAR的激活引发了强有力的促衰老反应和肿瘤抑制性衰老相关分泌表型（SASP）。将阿达帕林（Adapalene）与前列腺癌的标准化疗药物多西他赛（Docetaxel）联合使用，可更好地促进肿瘤抑制性SASP，更有效地增强自然杀伤（NK）细胞介导的肿瘤清除，从而提出了一种在免疫冷肿瘤中刺激抗肿瘤免疫反应的替代治疗策略。

　　帕博西尼（Palbociclib）是一种有效的肿瘤细胞衰老诱导剂，但其在前列腺癌中的临床疗效有限。在这项研究中，研究团队利用一个广泛的化学基因组筛选平台来识别能够触发前列腺癌细胞衰老的小分子。在不同的候选药物中，研究团队发现维A酸受体（RAR）激动剂是一类有效的促衰老化合物。

　　维A酸受体（RAR）属于核受体亚家族（RARα、RARβ和RARγ），参与广泛的多效性作用，包括细胞生长、分化、存活和稳态维持。RAR与维甲酸X受体（RXR）二聚化后，通过与不同靶基因启动子区域的维甲酸反应元件（RARE）结合，发挥转录因子作用。目前，有多种维A酸（Retinoids，RA）通路的激活剂可供选择，其中最有效的化合物属于第三代维A酸类化合物，例如阿达帕林（Adapalene）和贝沙罗汀（Bexarotene） 。第三代维A酸类化合物具有更高的化学稳定性、更低的光不稳定性和更高的亲脂性，从而更有效地进入细胞内。

　　该研究发现，维A酸受体（RAR）激动剂阿达帕林（Adapalene）是前列腺癌（PCa）中一种有效的促衰老化合物。 对RAR的激活引发了强有力的促衰老反应和肿瘤抑制性衰老相关分泌表型（SASP）。

　　具体来说，在前列腺癌小鼠模型中，阿达帕林（Adapalene）和多西他赛（Docetaxel，前列腺癌的标准化疗药物）的联合使用，能够增强多西他赛（Docetaxel，前列腺癌的标准化疗药物）驱动的衰老，将多西他赛治疗的衰老相关分泌表型（SASP）从促进肿瘤转变为抑制肿瘤，比单独使用二者中的任何一种都更有效地增强自然杀伤（NK）细胞介导的肿瘤清除。

　　二者的联合使用提高了人NK细胞异体输注治疗前列腺癌小鼠模型的效果，这提示了一种在免疫冷肿瘤中刺激抗肿瘤免疫反应的替代治疗策略，为在前列腺癌患者中将基于异体NK细胞的免疫疗法与促衰老疗法结合奠定了基础。