Cell子刊：详解热点药物靶标

　　美国Scripps研究所TSRI的科学家确定了一个热点酶与一些重要蛋白相互作用时的结构，这些蛋白涉及了神经退行性疾病和胰岛素抵抗。这种酶就是C- jun氨基末端激酶JNK，它对神经细胞的存活有关键影响，被视为治疗帕金森症、阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化ALS等大脑疾病最具价值的药物靶点之一。该研究于十一月八日提前发表在Cell旗下Structure杂志的网站上。

　　研究揭示了来自三个不同蛋白家族的多肽与JNK结合的结构。JNK在压力造成的细胞凋亡中具有重要作用，还有研究显示JNK抑制能够抵御神经退行性疾病。

　　“我们的成果对于药物研发有深远影响，”领导该项研究的TSRI教授Philip LoGrasso说。“了解JNK与这些蛋白的结合将使我们能够开发出更具特异性毒性更小的治疗药物。”

　　研究人员通过X射线晶体衍射技术得到了JIP1、SAB和ATF-2与JNK3结合的三种晶体结构，这三种多肽的结合都有重要影响。科学家采用结构分级分析(structure class analysis)来检测单独结构分析所不能揭示的微妙差异。研究人员指出，从结构学的观点看来这三种蛋白非常相似，但它们与JNK结合后的生化效应却大相径庭。

　　研究显示，上述三种多肽与JNK3结合诱导了两个不同的抑制机制，一个是使活化环直接结合到ATP结合位点，另一个则要进行别够调节(使用蛋白活化位点以外的区域)。由于JNK的信号传导受到严格控制，其上的任何微小变化都会使细胞命运大为不同。

　　研究人员指出，只有确定了这些蛋白结合时的结构，人们才能明确如何分别阻断这些机制，从而开发出特异性更高的治疗药物。