Cell：MicroRNA的“话长说短”

　　The long and short of it. 这个俗语的意思是：你把有关某一件事的基本事实和情况都说的很明白了，已经没有必要再说什么了。

　　MicroRNAs（miRNAs）是一类分布广泛的小的非编码蛋白质的RNAs，其功能是负调控基因表达。2006年诺贝尔生理/医学奖颁发给了RNA干扰现象的发现者，其中一个很重要的原因就在于miRNAs红到发紫的研究热潮。

　　来自牛津大学的三位学者以“The Long and Short of MicroRNA”为题，指出miRNAs这种在高等真核生物中扮演重要角色的小分子，为了能完成精确沉默各种不同mRNA的任务，需要通过miRNAs加工过程和成熟后处理等多种微调机制，确保miRNAs的稳定性和有效性。这一综述发表在《Cell》杂志上。

　　miRNAs加工过程研究进展

　　解析miRNAs加工过程，对于了解miRNAs的功能和调控机制至关重要，这种RNA从初级转录本（primary transcript），也就是pri-miRNA，转变成为称为miRNA前体（pre-miRNA）的茎环结构，最后成为了具有功能的miRNA。细胞借助于一种特殊的机器——“微处理器”复合物（"Microprocessor" complex）将这些长链的miRNA前体切断，然后将它们转变为较短的功能性的miRNA形式。生成的miRNAs与特异性信使RNA（mRNA）分子结合，抑制转录后基因表达，在调控基因表达、细胞周期、生物体发育时序等方面起重要作用。

　　近期一组研究人员发现与标准的pre-miRNAs（group I，一类）不同，二类（group II）pre-miRNAs需要Drosha酶加工出一种更短的3’突出端——仅1 nt长，因此需要Dicer酶加工过程的3'端单尿苷化（mono-uridylation）。而且值得注意到是，对于癌症发生发展具有重要意义的let-7和miR-105两种miRNAs，其大部分都属于二类pre-miRNAs。

　　通过进一步分析，研究人员也发现了三个负责pre-miRNAs单尿苷化的终端尿苷化转移酶：TUT7/ZCCHC6，TUT4/ZCCHC11，以及TUT2/PAPD4/GLD2。这些TuTs能特异性作用于带有1 nt3’突出端的双链RNAs，生成2 nt3’突出端。如果删除TuTs就会导致let-7水平下降，干扰let-7的功能。

　　研究表明microRNA除了对细胞功能有重要的调节作用外，microRNA自身也需要被严格地调控，方能发挥应有的作用。Lin28，一种多功能因子，具有下调let-7 miRNA的功能，Lin28介导Let-7前体的末端尿苷化，从而阻断了Dicer的处理过程及let-7的成熟。V Narry Kim研究组曾发现一种不常见的Poly（A）多聚酶-TUT4能在Lin-28的参与下，结合到 pre-let-7上而阻断其成熟。

　　miRNAs最新研究进展

　　来自波士顿儿童医院等处的研究人员近期发现了在Lin28介导的let-7选择性调控中起关键作用的一种核酸酶，他们采用一种生化方法，分离出了与尿苷化pre-let-7特异性性相关的因子。这一分析表明Lin28A和Zcchc11，与pre-let-7a-1及尿苷化的pre-let-7a-1 （pre-let-7+14U）相结合。在pre-let-7a-1+14U纯化物中，研究人员特异性地检测出了3′–5′外切核酸酶Dis3l2。通过免疫沉淀方法，研究人员证实Dis3l2可特异结合Lin28A。在一种小鼠胚胎干细胞系中，他们证实Dis3l2导致了尿苷酸化pre-let-7降解。体外生化重组分析证实，3′低聚尿苷化刺激了Dis3l2活性，而在小鼠胚胎干细胞中抑制Dis3l2则可以稳定pre-let-7。

　　这一研究证实了3′低聚尿苷化是Dis3l2的一种RNA降解信号，并确定了Dis3l2的第一个生理性RNA底物。研究结果表明这一外切核酸酶有可能在Lin28–let-7信号通路中发挥了重要的作用。

　　其次中山大学生科院的研究人员也发现了miRNAs在脊索动物急性应答过程中扮演了复杂的免疫调控作用，也由此提出了一种miRNAs介导的免疫调控方式。

　　研究人员针对细菌感染急性应答期的miRNAs展开了系统性的分析，从中发现了一种称为miR-92d的小分子RNA，能调控这一脊索动物的补体途径（complement pathway）。

　　通过生物信息学分析，研究人员在白氏文昌鱼（Branchiostoma belcheri）的基因组中找到了155个潜在miRNAs，其中57个是之前从未被报道过的miRNAs（称为bbe-miRNAs），并且研究人员也解析了这些miRNA的表达模式。在发生鳗弧菌（Vibrio anguillarum ）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的细菌感染之后，其中四种miRNAs：bbe-miR-7，bbe-miR-4868a，bbe-miR-2065和bbe-miR-34b表达会增加。

　　此外，研究人员通过混合PCR方法，也进一步预测了miRNA的靶标，发现了免疫相关miRNAs的mRNA靶标。由此指出，miR-92d在针对细菌感染的急性免疫应答过程中，能靶向C3，调控补体途径。