GCN2抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应

　　肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓样抑制细胞（MDSC）抑制肿瘤微环境中的T细胞功能。

　　蛋白GCN2（general control nonderepressible 2）是一种环境传感蛋白，可根据营养供应情况控制转录和翻译。虽然GCN2是免疫肿瘤学中的一种潜在的治疗靶点，但是它在塑造肿瘤免疫反应中的作用尚不清楚。

　　在一项新的研究中，来自加拿大、美国、巴西和意大利的研究人员通过使用质谱流式细胞技术（mass cytometry）、转录组学和转录因子结合分析来确定GCN2对黑色素瘤中的髓样抑制细胞表型和免疫反应的功能性影响。相关研究结果近期发表在Science Immunology期刊上，论文标题为“GCN2 drives macrophage and MDSC function and immunosuppression in the tumor microenvironment”。

　　图片来自Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aax8189。

　　他们发现，髓样抑制细胞中的GCN2缺失促进肿瘤相关巨噬细胞和髓样抑制细胞的表型转变，从而促进了抗肿瘤免疫反应。

　　飞行时间质谱流式细胞技术（time-of-flight mass cytometry, CyTOF）和单细胞RNA测序表明这是由于肿瘤微环境的变化：巨噬细胞和髓样抑制细胞的促炎性活化的增加和肿瘤内CD8+ T细胞中的干扰素-γ表达。

　　从机制上讲，GCN2通过促进转录因子CREB-2/ATF4的翻译增加而改变了髓样抑制细胞的功能，其中CREB-2/ATF4是小鼠和人类中巨噬细胞和髓样抑制细胞的成熟和极化所必需的，而且利用小干扰RNA靶向Atf4可降低肿瘤生长。

　　最后，对皮肤黑色素瘤患者的分析表明GCN2依赖性的转录特征与巨噬细胞极化、T细胞浸润和总体存活率负相关。