JACS：挑战常规！化脓性链球菌心磷脂SpCL1可在人体引起免疫反应

　　化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）是一种导致链球菌性咽喉炎和其他感染的细菌。在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员发现，化脓性链球菌制造的一种分子可能有助于解释几个长期存在的医学谜团：（1）为什么化脓性链球菌有时会导致严重的免疫并发症，包括风湿热？（2）免疫系统对该分子的识别如何可能导致狼疮等疾病？（3）为什么最早的癌症免疫疗法之一在 100 多年前就显示出前景？（4）目前的癌症免疫疗法如何才能更有效？

　　这些发现还与长期以来认为免疫系统会忽略这种细菌分子的观点相矛盾，并可能推动抑制或激活免疫系统以治疗一系列疾病的努力。相关研究结果近期发表在Journal of the American Chemical Society期刊上，论文标题为“Revisiting Coley’s Toxins: Immunogenic Cardiolipins from Streptococcus pyogenes”。论文通讯作者为哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所生物化学与分子药理学教授Jon Clardy博士。

　　Clardy说，“我们对结果感到非常惊讶，但这些数据令人信服。”

　　从科利毒素（Coley’s toxin）到心磷脂（cardiolipin）

　　一位名叫Friedrich Fehleisen的外科医生于 1883 年发现，化脓性链球菌会在一些人的皮肤上引起一种已知的皮疹，这些人所患的癌症随后会莫名其妙地消失。随后，另一位外科医生William Coley发现，让原本无法治疗的癌症患者感染化脓性链球菌或其他细菌菌株---称为 科利毒素---有时可以治愈他们所患的疾病。但是，Coley的许多同行并不相信这一结果，随着放疗和化疗的兴起，他的方法很快就失宠了。

　　随着利用免疫系统消灭肿瘤的现代癌症免疫疗法的出现，Coley的声誉得以恢复，但直到现在，还没有人弄清他最初的治疗方法为何有效。

　　Clardy及其同事们利用免疫激活测试方法找到了答案。这种测试方法能在小鼠骨髓的细胞培养物中鉴定出能刺激免疫反应的细菌分子。他们发现化脓性链球菌中只有一种分子起到了作用：细胞膜上一种不起眼的脂肪分子，被称为心磷脂。他们将它命名为 SpCL-1，以表示第一种化脓性链球菌心磷脂。

　　这是人们首次发现细菌心磷脂与人类免疫反应有关。Clardy说，“传统观点认为，像这篇论文中的细菌心磷脂这样的简单膜脂类不会产生免疫原性。这一结果颠覆了这一观点。”

　　风湿热和其他自身免疫性疾病

　　我们自身的细胞膜也含有心磷脂。在某些自身免疫性疾病和风湿热中，由于不明原因，人体会产生攻击这些分子的抗体。

　　这项新研究提供的证据表明，当免疫系统对入侵细菌中的心磷脂产生反应时，就会引发这类疾病。在击退细菌后，被激发的抗体就会攻击人体自身的心磷脂。

　　Clardy说，“我们的研究揭示了这样一个谜团：在一些人们不甚了解的自身免疫性疾病中，机体为什么会对自身抗原产生免疫反应---为什么它会攻击自身。”这些新见解可能有助于科学家们努力预防这些疾病和相关的自身免疫性疾病。

　　细菌与癌症免疫疗法

　　从另一方面来说，这项新的研究也让人们了解到细菌分子如何帮助科学家们利用免疫系统来治疗疾病。

　　这些作者发现，许多免疫细胞表面的两种受体（称为Toll样受体）会结合化脓性链球菌的心磷脂。然后，这些免疫细胞会将这些细菌识别为入侵者，并呼唤释放一种称为TNFα的炎症分子。因此，心磷脂可以提供一种额外的策略来刺激免疫反应，从而对抗癌症。

　　图片来自Journal of the American Chemical Society, 2023, doi:10.1021/jacs.3c07727。

　　尽管科利毒素提供了一个很有希望的基础，但是心磷脂 SpCL-1 本身能否促进开发一种成功的新型癌症免疫疗法还有待观察。这些作者说，“历史记录提供了一些乐观的理由。”

　　与此同时，这些发现还可能有助于科学家们更好地理解为什么癌症免疫疗法不能对所有患者起作用。之前的研究已表明，肠道微生物组影响免疫疗法的效果，而细菌心磷脂可能会为这一谜题增添新的线索。

　　Clardy团队之前在一种肠道细菌---嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）---中发现了另一种简单的脂肪分子，这可能解释了这种细菌如何有助于让细胞对癌症免疫疗法产生更强的反应。

　　Clardy说，“人们对癌症免疫疗法为什么会产生如此复杂和不可预测的结果非常感兴趣。能帮助回答这个问题是我的荣幸。”