NatChemBio:线虫研究揭示长寿的奥秘

　　根据Scripps Research的科学家的一项研究，一类酶活性抑制分子通过调节大麻素生物途径，可以将秀丽隐杆线虫的寿命延长45％，

　　相关工作最近在《Nature Chemical Biology》杂志上发表，该研究还表明，秀丽隐杆线虫中延长寿命的大麻素途径与人类和其他哺乳动物中发现的大麻素途径有着意想不到的关系。

（图片来源：heitipaves / Fotolia）

　　“这项研究揭示了一种新的延长寿命的途径，但更广泛地说，它引入了一种强有力的方法，将化学探针应用于实验动物，如线虫，以发现可能与人类相关的生物学机制”研究资深作者Benjamin Cravatt博士说。

　　Cravatt研究组以开发先进的“化学蛋白质组学”方法而闻名，这些方法用于研究酶及其调节的生物途径。在新的研究中，他的团队使用这些方法来研究秀丽隐杆线虫蛔虫的衰老。这些微小的蠕虫通常只能存活几周  -相比之下，实验室老鼠需要两到三。因此，线虫对于寿命研究更为实用。

　　Cravatt团队的方法是使用小分子化合物来破坏成虫中的酶相关通路，希望这能够揭示调节寿命的途径。

　　“这种方法的美妙之处在于，我们发现的任何延长寿命的化合物都可以成为研究相同机制和靶标是否也能调节哺乳动物衰老的有用工具，”该研究的共同作者Michael Petrascheck博士说。

　　该团队使用了大约100种这样的化合物库，所有这些化合物都可以抑制哺乳动物中称为丝氨酸水解酶的酶。 “代谢过程对于确定衰老和寿命的速度非常重要，而丝氨酸水解酶是主要的代谢酶，所以我们认为我们很有可能以这种方式找到一种与衰老相关的重要酶，”作者说道。

　　在找到使这些化合物通过蠕虫外皮的方法之后，作者在成虫1天的线虫身上测试了它们，发现一些化合物使蠕虫的平均寿命延长了至少15％。其中一种叫做JZL184的氨基甲酸酯化合物，在最佳剂量下可将蠕虫寿命延长45％。用JZL184治疗的一半以上的蠕虫仍然存活，并且在30天时仍然是健康的。

　　JZL184最初由Cravatt实验室开发，作为哺乳动物酶单酰甘油脂肪酶（MAGL）的抑制剂，其正常工作包括称为2-AG的分子的分解。后者是一种重要的神经递质，被称为内源性大麻素（“内源性大麻素”），因为它可以激活受大麻中主要精神活性成分击中的一种受体。

　　然而，奇怪的是，C. elegans蠕虫中不存在相应的MAGL酶，因此JZL184在这些动物中的靶标是个谜。然而，Chen很快发现JZL184在蠕虫中的主要目标酶之一是脂肪酸酰胺水解酶4（FAAH-4）。尽管FAAH-4和MAGL在氨基酸序列或3-D折叠方面无关，但令人惊讶的是，进一步的实验表明，蠕虫中的FAAH-4具有MAGL在人类和其他哺乳动物中的作用：它分解为2 -AG。

　　2-AG与哺乳动物的衰老有关；最近的一项研究发现，其水平落在衰老小鼠的大脑中，可能是由于更大的MAGL活动。结果表明，研究蠕虫中的FAAH-4/2-AG途径有朝一日可以为人类提供延长寿命的策略。

　　“在这一点上似乎至少似乎是蠕虫和哺乳动物都有大麻素相关的信号通路影响长寿和可能与衰老有关的疾病，”作者说道。

　　该研究更广泛地展示了小分子化合物库和相关蛋白质组学技术如何用于揭示进化上遥远的实验室动物与人类共有的生物学途径。