NatImmunol：科学家揭示控制自身免疫反应的分子机制

　　B细胞是一种能产生抗体抵御几乎无限数量病原体的白细胞，其对于任何有机体都至关重要，然而建立多样化的病原体识别系统往往是需要付出代价的，因为一些B细胞会不可避免地发生失控，转而攻击机体自身的健康组织。这种自体反应的B细胞往往需要沉默并被保存到B细胞池中以便应对紧急情况，比如严重感染等，在活跃的B细胞池中我们往往无法找到特定的B细胞。近日，一项刊登在国际杂志Nature Immunology上的研究报告中，来自维也纳生物中心的科学家们通过研究分析了沉默或唤醒自体反应B细胞的两种拮抗机制，这两种机制受到了Ikaros蛋白的控制，因此其能够控制自身免疫力。

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　　值得注意的是，这项研究的起点并非自身免疫，研究人员非常感兴趣研究转录因子Ikaros是如何影响B细胞分化的；转录因子是一组能结合到DNA特殊位点激活或抑制特定基因表达的蛋白，当研究者研究转录因子工作机制的时候，他们开始分析在B细胞发育早期或晚期时候所发生的事件，以及如何通过选择性失活转录因子来做到这一点。

　　当小鼠成熟的B细胞中缺少Ikaros时，研究者就能观察到较高级别的自身免疫力，这就促使他们开始研究两种开启或关闭B细胞的特殊机制，B细胞抗原受体（BCR）的无效应性是一种特殊的耐受机制，其能使得自体反应性的B细胞对自身抗原不再敏感，同时还能促进Toll样受体（TLR）信号唤醒B细胞。研究者Tanja Schwickert表示，当缺失Ikaros时，BCR的无效应性就会降低，TLR信号就会增加，而且B细胞会变得过度活跃从而引发机体系统性的自身免疫反应，Ikaros似乎扮演着抑制自身免疫反应的“护卫”的角色。

　　这项研究计划刚开始时，研究人员对小鼠模型进行研究分析了成熟B细胞中Ikaros蛋白的功能，当时研究者并不清楚Ikaros能够作为自身免疫力的关键调节子。在人类机体中，Ikaros突变往往被认为是引发系统性红斑狼疮（SLE）的风险因素，SLE是一种无法治愈的自身免疫疾病，其会明显缩短患者的预期寿命，本文研究结果为科学家们阐明自身免疫疾病的发生提供了基础机制及新的线索，后期他们还会继续深入研究来开发多种能有效治疗自身免疫性疾病的新型疗法。

　　原始出处：

　　Tanja A. Schwickert, Hiromi Tagoh, Karina Schindler,et al. Ikaros prevents autoimmunity by controlling anergy and Toll-like receptor signaling in B cells, Nature Immunology (2019). DOI:10.1038/s41590-019-0490-2