Nature：代谢让干细胞永葆青春

　　早期胚胎中的干细胞拥有无限的潜力，它们能够成为任何类型的细胞，人们一直希望利用这一点来治疗疾病和修复创伤。怎样才能将干细胞稳定在青春永驻的状态下呢？正确的环境可以帮助人们做到这一点，就像彼得.潘德的永无岛（Neverland）那样。

　　Rockefeller大学和Memorial Sloan Kettering癌症中心的科学家们发现，干细胞能够通过调整自己的代谢，增强自己的再生能力，避免分化成为特定的细胞类型。

　　这项发表在本期Nature杂志上的研究，将细胞代谢与甲基化修饰关联了起来。研究显示，干细胞能利用代谢产物，促进去甲基化，让整个基因组保持开放，保留自己的分化能力。

　　“所有负责DNA和染色质修饰的酶都要用到细胞的代谢产物。不过人们之前并不清楚，发育和分化过程的代谢调整对基因表达有何影响，”领导这项研究的C. David Allis教授说。“我们发现，使用什么营养物质，怎样使用营养物质，都会改变干细胞的染色质景观和基因表达，进而影响干细胞的命运。”

　　表观遗传学修饰不会影响基因序列，而是通过改变DNA包装决定它是否开放进行表达。甲基化一般会沉默基因组的相应区域。干细胞为了保留分化能力需要基因组整个开放，因此甲基化必需受到控制。这种表观遗传学标签本身就是代谢产物，此外代谢产物也参与了去甲基化过程。

　　与含有牛血清的传统培养基相比，小鼠的胚胎干细胞在2i培养基中能更好的自我更新。这篇文章的两位第一作者Bryce Carey和Lydia Finley，对这些细胞的代谢情况进行了比较。

　　他们首次发现2i细胞不需要谷氨酰胺。谷氨酰胺是绝大多数细胞都需要的氨基酸，用来生成代谢产物α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate）。α-酮戊二酸是一系列代谢反应（三羧酸循环）的重要参与者，它也和染色质上的甲基化调控有关。

　　研究显示，就算没有谷氨酰胺，2i细胞也能生成大量α-酮戊二酸。更令人惊讶的是，2i细胞调整了自己的代谢，减少了三羧酸循环中的α-酮戊二酸分解。一般来说，α-酮戊二酸会转变为琥珀酸盐供给细胞生长。代谢调整之后，更多的α-酮戊二酸开始为去甲基化提供能量。

　　“提供更多起始原料和去除反应产物，能够推动化学反应持续进行。因此我们认为，增加α-酮戊二酸和减少琥珀酸盐能促进去甲基化，有助于干细胞再生，”Finley说。研究人员将α-酮戊二酸添加到传统培养基培养的干细胞中，结果它们的形态和行为变得更接近2i细胞。研究还显示，添加α-酮戊二酸或关闭去甲基化酶，能够改变特定干细胞基因的活性。

　　“发现代谢和干细胞命运的关联，有助于人们进一步认识发育和再生，更好的利用干细胞治疗相关疾病，比如修复脊髓损伤或治疗一型糖尿病。这项研究也为理解癌症提供了一个新的角度，”Allis说。