仅隔三日,2020年5月19日,FDA又批准了 奥拉帕利(olaparib)用于先前接受过恩杂鲁胺(阻止雄激素受体激活)和阿比特龙(抑制雄激素合成)治疗后疾病进展的携带有害或疑似有害胚系或体系同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。3 值得一提的是,这也是首款获批用于治疗HRR基因突变mCRPC患者的PARP抑制剂,大约 25% 的mCRPC患者携带HRR基因突变。
同时,FDA还分别批准了 FoundationOne CDx(Foundation Medicine)及 BRACAnalysis CDx (Myriad Genetic)作为mCRPC患者使用奥拉帕利的伴随诊断设备,分别检测组织HRR基因突变及血液gBRCA1/2基因突变。3
▲ FDA批准奥拉帕利用于g/sHRR突变mCRPC
士别三日当刮目相待,短短几日,PARP抑制剂在mCRPC患者中的生物标志物便从BRCA1/2两个基因拓宽到了HRR一系列基因(包括BRCA1/2),即从12%的mCRPC人群扩展到25%的mCRPC人群,PARP抑制剂的获益人群也近乎增加了一倍。
但是,有几点需要我们注意:
① 需要根据PARP抑制剂(鲁卡帕利/奥拉帕利)获批适应症的生物标志物区分胚系(germline,简称g)和体系(somatic,简称s)突变。
所谓的胚系突变是指来源于父母生殖细胞的突变,可以用血液(白细胞)、唾液及口腔拭子等样本进行检测;所谓的体系突变是指除了生殖细胞以外其他细胞的突变,这里特指肿瘤细胞的突变,可以用肿瘤组织或者血液(血浆ctDNA)进行检测。肿瘤组织/ctDNA检测一般包括胚系和体系突变,想获纯体系突变,一般通过白细胞对照(或突变丰度/数据库)将胚系突变过滤即可。
鲁卡帕利:针对gBRCA1/2或sBRCA1/2突变,用肿瘤组织检测即可。
奥拉帕利:针对gHRR或sHRR突变,用肿瘤组织检测即可;针对gBRCA1/2,用血液(白细胞)检测即可。
② 需要区分有害(pathogenic)突变及可能有害(likely pathogenic)突变。
根据国际癌症研究机构(IARC)、美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)及胚系突变等位基因解读实证联盟(ENIGMA)的分类标准,将BRCA等基因变异按照风险程度由高至低分为以下5类:
鲁卡帕利:针对有害gBRCA1/2或sBRCA1/2突变,所以是5类(致病性突变)突变才符合用药。
奥拉帕利:针对有害或疑似有害gHRR或sHRR突变,所以是5类(致病性突变)突变或4类(可能致病性突变)突变都符合用药。
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