Science：学霸基因

真的存在学霸基因吗?全基因组关联研究发现了一些与学业成就有关的遗传变异(genetic variants)，不过这些突变每一个单独发挥的影响力都非常有限。

　　一项全基因组关联研究(genome-wide association study)发现了可能对每个人的学业成就(educational attainment)这类复杂行为(complex behavior)产生影响的突变。

　　对人类行为进行遗传学基础研究一直都是一个存在争议的研究方向。比如，有人曾经对同卵双胞胎(identical twins)和异卵双胞胎(nonidentical twins)进行研究，试图预测遗传突变对他们在收入和受教育年限方面的差异能产生多么大的影响作用(换句话来说就是试图研究这些人进大学，和变得富有的遗传力有多么大)的时候，就有人认为这种研究毫无意义，就应该禁止对社会经济等方面的成就进行遗传力(heritability)检测和研究。可是 Rietveld等人却宣称他们在这方面取得了一些新进展，发现了与每个人的学业成就有关的基因。类似的新闻每隔一段时间都会冒出来一两个，可最后总是被证实是假消息，那么我们应该如何面对、如何解读这次的科研发现呢?

　　与身高、体重等复杂的性状一样，行为这种性状很有可能也是受到成百上千个作用很小的遗传元件整体作用的部分影响的一种性状。有人曾经试图通过对一整个家族成员进行研究来寻找这些遗传元件，可最终还是失败了。他们曾经寻找过与性状共遗传(coinheritance)的遗传标志物;也曾经对与已知的神经生物学性状、或者是可能与这些神经生物学性状相关的候选基因进行过研究，可惜基本上都没能取得成功。全基因组关联研究能够检测某一个性状是否与成百上千、甚至是数百万个突变中的某一个突变有关。目前对于全基因组关联研究基本上已经达成了共识，即对于非行为类别的性状，这种方法非常管用，不过需要提醒的是，这种方法只能够发现很少数的突变位点，并不能找出所有的相关位点。可是除了少数几次好运气之外，在对体重、身高和某些疾病的分析工作中，全基因组关联研究几乎都是一无所获的。

　　这可能是因为行为和其它的性状不太一样，它并不受遗传调控。对于自闭症(autism)和精神分裂症(schizophrenia)，有很大一部分致病遗传缺陷可能都属于非常罕见的突变，其中有一些突变可能还是突然新出现的，所以根本无法通过全基因组关联研究发现它们。使用全基因组关联研究只能发现已知的、比较常见的突变。另外，这些突变对行为的遗传影响作用都非常小，要比我们预计的小得多，而且这种突变的数量又要比我们预计的多很多，所以我们很难发现这些数量众多、但是作用却又微不足道的遗传突变。

　　可是Rietveld等人的研究却有了一些收获，给我们提供了一些答案。他们发现，与学业成就(在这里主要使用受教育年限和是否完成了大学学业来进行衡量)有关的那些突变，每一个突变的影响作用都非常小。这些突变的影响作用要比对生理性状的影响小得多，只有在检测样本非常大(在这次研究工作中共计对 12.6万人进行了分析)的情况下才能够发现这些突变的影响作用。其中影响作用最大的突变的效力也只有0.02%，而对身高有影响的突变的影响效力约为 0.4%，对体重有影响的突变的影响效力约为0.3%，相比之下整整相差了一个数量级。可是单单这一个发现还不足以解释所有这些突变的总体影响效力。所以，进行另外一种观察试验就显得尤为重要了。

　　我们假设只有10个遗传位点与学业成就有关，并且这10个位点的信号在全基因组关联研究中也都是列在前十位的，而且我们还假设每一个位点的影响作用都是最大的，即能够达到0.02%。那么如果将这10个位点的信号全都考虑在内，将它们看作一个整体的预测因子，这个预测因子对学业成就的影响力会有多大呢?其实这就是所谓的多基因评分法(polygenic score method)。如果我们选出的这10个位点都是真正有作用的位点，那么它们的整体作用效力就应该是10×0.02，即能够达到0.2%。如果将这个数字放大，假设有成百上千、或者更多的位点都发挥了作用，那么它们的作用效力就非常大了，足以解释遗传对行为性状的影响作用。可是如果真的只有10个位点有作用，那么其实起不到任何实质性的影响，不过会综合其它位点的作用。正如Rietveld等人发现的那样，参与发挥作用的突变的数量越多，那么对作用结果的预测就会越准确。这也就是说学业成就似乎真的是一种受多基因影响的性状。

　　可是这些位点的影响作用为什么会这么小呢?是因为我们的行为学检测手段太差，检测不到真正的影响作用吗?Rietveld等人的工作在某种程度上已经证实了这一点。Rietveld他们认为，如果能够充分利用各种表型检测手段，比如受教育年限等，那么全基因组关联研究也许还能发挥一点作用，帮助我们找到与更广泛的社交关联作用有关的基因。然后可以结合其它一些相关的信息，哪怕是还不太确定的信息，对这些基因进行更进一步的分析。

　　全基因组研究在发现候选基因中所使用的方法是有其实际意义的。实际上，我们已经发现吸烟的程度与15号染色体长臂的突变有关，这就是通过对大量人群的吸烟数量进行调查发现的。我们可以对这种表型进行非常精确的检测，但是对烟草的实际暴露量等指标就只能进行非定量的检测了，这主要是因为每个人吸烟的程度和方式都有所不同，比如有的人会把烟深深的吸到肺里，还有的人喜欢把烟一直抽完，一点都不剩。由于尼古丁的消费量是最有可能受到遗传因素影响的，所以很多直接检测尼古丁的手段就可以比较精确的检测出遗传因素的影响作用，而且还可以同时阐明其中可能存在的关联机制。

　　受教育年限这个指标让Rietveld等人切身感受到了寻找合适的性状检测手段的重要性，对于学业成就这种性状，我们可以有很多的检测方法，有时做一个简短的问卷调查就完了，有时又会做一番非常详细的评估。不过也没有证据证明，使用比较粗略的检测手段检出的遗传影响效力就要比使用精确的检测手段时更弱。虽然香烟消费量是一个比较可靠的衡量指标，可是这还是不能准确地反映出实际的烟草(尼古丁)暴露量。同样，受教育年限也是一个比较精确的衡量指标，可是即便是都在学校里，受教育年限全都一样，每个人的学业成就也是不一样的。在Rietveld的研究中还是存在这个问题，即究竟应该选择哪个检测指标进行研究?看起来我们好像的确是发现了一些蛛丝马迹，但是后面还有更多的工作需要开展。行为表型的模糊本质就决定了这注定不是一项容易开展的工作，其难度要远远超过寻找与吸烟量有关的遗传突变。

　　根据Rietveld的研究，我们可以认为学业成就和受教育年限可能能够部分地反映一个人的智力水平，那些智商高的人在学校里的表现通常也的确是要好一些。那么Rietveld的研究是不是第一个成功地研究智商遗传基础的案例呢?这肯定又会引起新一轮的争论。