阿尔茨海默病基因表达谱与调控网络研究获进展

　　近日，中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组的研究论文A systematic integrated analysis of brain expression profiles reveals YAP1 and other prioritized hub genes as important upstream regulators in Alzheimer's disease 发表在Alzheimer's & Dementia 杂志上。该研究利用整合分析的方法，总结了阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的脑组织基因表达谱及其遗传易感基因名录，并搭建了AlzData (www.alzdata.org) 数据库，以促进AD研究领域相关数据的共享和利用。

　　AD(俗称老年痴呆)是发生在老年前期与老年期的一种常见的神经退行性脑病，主要表现为认知和记忆功能逐渐丧失。其发病率随着年龄增长而显著增加。随着世界老龄化进程的加剧，全世界的AD患者数量急剧增长。在我国，AD导致的社会经济负担日益沉重。除年龄外，AD发病同时受遗传、环境和生活方式等影响，其中遗传因素是AD最重要的风险因子之一。前人通过连锁分析发现，早发家族型AD的风险基因APP、PSEN1和PSEN2，而近期的大规模全基因组关联分析（genome-wide association studies, GWASs）则发现，约20个晚发散发型AD的遗传易感基因。AD的遗传研究近年来取得了巨大进展，但遗传风险如何影响AD的发生发展，目前尚不完全清楚。

　　基因表达是一种介于基因型（genotype）和表型（phenotype）之间重要的中间表型。现有GWAS发现的疾病风险位点约80%都位于基因组非编码区，这些位点很可能是通过调控基因表达，影响机体正常的基因调控网络，进而影响疾病的发生发展。因此，对AD表达谱的研究，能够增加我们对于AD遗传变异与AD发生之间关联的理解，并有望发现新的生物学标记和潜在的治疗分子靶标。现有的AD表达谱分析，由于采用的数据收集分析平台差异、样本数大小不同等问题，得到的结果不尽相同。在姚永刚指导下，昆明动物所博士研究生徐敏和博士张登峰等对报道的AD脑组织表达谱数据进行了全面系统的整合分析，以探究AD发展过程中基因表达谱及调控网络的改变，寻找AD发生过程中起关键节点作用的上游调控因子。研究人员收集了目前为止最大的AD相关脑区表达数据集并进行整合分析，获得了稳健的AD差异表达基因集，构建了精细的AD调控网络。利用涵盖多个AD相关组学数据，如GWAS数据、大脑eQTL数据、蛋白-蛋白相互作用预测数据以及AD小鼠模型数据等，研究人员进一步开展了趋同功能基因组（convergent functional genomics, CFG）分析，筛选得到在AD调控网络中的核心基因，以及在疾病发生早期起关键调控节点作用的上游调控因子，如发现Hippo信号通路重要的转录共激活因子YAP1。进一步功能实验表明，上游调控因子YAP1表达水平的变化，能够扰乱整个表达调控网络，从而促进AD的发生发展。该研究提示，在AD发病初期对上游调控因子进行干预，可能会是减缓或逆转AD发展的一种手段。同时，研究人员搭建了AD表达数据库AlzData，将整合分析的结果全部展示，便于查询，以促进AD领域的数据共享与利用。

　　研究得到国家自然科学基金委、中科院脑功能联结图谱先导专项和中科院前沿重点研究项目的资助。