新冠疫情的爆发，让更多普罗大众认识了mRNA疫苗。mRNA疫苗技术的原理在于，能够设计靶向mRNA，并在对人体不造成伤害的前提下通过递送系统进入人体，让免疫系统识别病毒特征，从而产生抗体。
事实上，mRNA疫苗并不是一项新的生物技术，科学家们几十年来一直在针对各种疾病研究和使用mRNA疫苗，而这一技术开发的初衷是为了研发抗癌疫苗。利用mRNA技术开发肿瘤疫苗的优势在于很容易能同时表达20个以上的肿瘤抗原，尤其适用于癌症的个体化治疗，即使是很小的肿瘤样本组织，也可以采集到所有抗原信息，从而定制个性化肿瘤疫苗。同时，mRNA疫苗还具有多重优势，包括不具有与感染相关的风险，可以提高接种安全性，疫苗研发制备时间短、工艺放大便捷等。
近日，在2022年美国临床学会（ASCO）年会上，MSK癌症中心的Vinod Balachandran博士分享了BioNTech公司基于mRNA的个体化新生抗原特异性癌症疫苗（iNeST）autogene cevumeran（又名BNT122，RO7198457）与PD-L1抗体Atezolizumab和mFOLFIRINOX 化疗联用，在接受手术切除治疗胰腺癌患者的1期临床试验中的安全性和耐受性研究成果。在临床相关的时间框架内，通过分析每个患者的肿瘤来指导个体化疫苗设计和按需生产iNeST的可行性得到了证实。该试验的初步结果显示了autogene cevumeran良好的安全性以及令人鼓舞的临床获益。
作为全球三大mRNA疗法引领企业之一，BioNTech拥有专有的mRNA技术平台且已建立较大规模的生产制造设施，引领mRNA治疗领域技术开发十余年。新生抗原是由癌细胞产生的蛋白质，与健康细胞产生的蛋白质不同，且能够被免疫细胞识别。但在很多肿瘤中，新生抗原的表达水平较低，不足以激发强力的抗癌免疫反应。autogene cevumeran是基于患者肿瘤样本全外显子测序和转录组测序数据分析得到的位点进行设计，包含有20个MHC-I和MHC-II型的新生抗原表位。因此，autogene cevumeran是一种完全个性化的mRNA新生抗原疫苗，旨在诱导针对癌症特异性新抗原的从头免疫反应，识别残留的癌细胞并防止复发。
据了解，该临床研究计划纳入29名经过手术切除的胰腺导管腺癌（PDAC）患者，试验方案中要求患者在完成手术治疗6周左右（±2周）开始进行1次Atezolizumab治疗；在完成手术治疗9周左右（±2周）开始进行新生抗原mRNA疫苗治疗，其中第9-17周为基础免疫阶段，患者接受第1~8次疫苗注射，第46周为加强免疫，患者将接受第9次疫苗注射；在完成手术治疗21周左右（±2周）开始进行mFOLFIRINOX方案治疗，每2周一次，共12个周期。
图：autogene cevumeran疫苗临床试验设计
图：autogene cevumeran疫苗的安全性
此次公布的临床数据主要来自19例接受手术并接受Atezolizumab治疗的胰腺导管腺癌患者，其中16例（84%）患者在9.4周时接受了autogene cevumeran疫苗治疗。初步临床数据显示，autogene cevumeran疫苗联合Atezolizumab治疗的耐受性良好。16例患者中只有1例（6%）出现疫苗相关的3级发热和高血压，未观察到其他3级或更高的不良事件。
图：autogene cevumeran疫苗可诱导新生抗原特异性T细胞反应 此外，autogene cevumeran疫苗治疗诱导了50%（8/16）患者的从头、新生抗原特异性T细胞反应，患者治疗后的血液样本中可检测到CD8+ T细胞诱导的IFN-γ明显增多（中位数2.9%）。在早期中位随访18个月时，有新生抗原免疫应答的患者（n=8）与没有疫苗诱导免疫应答的患者（n=8）相比，无复发生存期（RFS）明显更长（中位未达到vs. 13.4个月）。
上述数据表明，autogene cevumeran疫苗可以改善接受手术切除胰腺导管腺癌患者的预后疗效，延长其无复发生存期，且治疗安全性好，严重不良反应发生率低。目前，BioNTech和Genentech正计划进行一项随机研究，进一步评估autogene cevumeran疫苗联合Atezolizumab和化疗在切除胰腺导管腺癌患者中的疗效和安全性。
“只有不到5%的患者对当前的治疗方案有反应，胰腺导管腺癌是最高的未满足医疗需求的癌症之一。我们致力于利用公司在癌症疫苗学方面的长期研究来迎接这一挑战，并尝试在这种难以治疗的肿瘤中开辟新的领域，”BioNTech联合创始人和首席医疗官Özlem Türeci教授表示。“第一阶段研究的结果令人鼓舞。我们期待在一项更大规模的随机研究中进一步评估这些早期结果。”
“胰腺癌仍然是最致命的癌症之一，因为它对包括免疫疗法在内的所有治疗都有抗药性。传统的理解是，由于胰腺癌几乎没有突变，免疫系统不太可能识别突变衍生的新生抗原，”该研究的首席研究员、MSK癌症中心Vinod Balachandran医学博士表示。“这项研究的结果表明，免疫系统可以识别胰腺癌中的新生抗原，并且可以使用mRNA疫苗刺激T细胞识别胰腺癌患者的新生抗原。
关于iNeST平台
iNeST平台是针对特定患者肿瘤量身定制的个体化癌症疗法，由BioNTech与 Genentech公司共同开发，可用于多种实体瘤适应症。iNeST平台包含未经修饰、药理学优化的mRNA，可编码多达20 种患者特异性新抗原，并使用实时下一代测序和生物信息学技术发现鉴定新抗原。mRNA被封装在BioNTech专有的静脉内RNA-脂质体递送系统中，这样可提高疫苗稳定性并能够靶向递送至树突状细胞。通过分析每位患者的肿瘤，iNeST平台能够识别出可能充当新抗原的癌症突变，其设计的每个单独的癌症mRNA疫苗都编码最有可能帮助免疫系统识别癌症的新抗原候选者。autogene cevumeran是iNeST平台的主要候选药物。
参考资料：
https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/positive-phase-1-data-mrna-based-individualized-neoantigen
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