艾滋病疫苗研制为何这么难

　　为什么人类不能像战胜其他传染病那样战胜艾滋病？原因是因为人体还没有进化出抵御艾滋病毒感染的免疫力，而艾滋病病毒的“杀手锏”正是感染免疫细胞而导致其“自杀”。

　　■曾庆平

　　在第30个世界艾滋病日到来之际，美国和加拿大两国科学家刚刚完成一项随机、双盲和设置安慰剂对照的治疗性艾滋病疫苗临床试验。不幸的是，他们发现接种艾滋病疫苗的患者抑制艾滋病毒反弹的能力竟然比注射安慰剂（生理盐水）的患者还要低下。

　　他们随后在2017年12月6日出版的《科学—转化医学》上发表文章称，在中断抗艾滋病毒药物治疗16周后，只有14%的艾滋病疫苗接种者能将病毒量控制在每毫升400个以下，而有26%的安慰剂注射者居然也能将病毒量控制在同样的水平。这意味着按既定程序接种后，这种治疗性疫苗并未发挥其应有的治疗作用。

　　以往艾滋病疫苗人体试验的结论

　　从不同的应用角度而言，艾滋病疫苗可以简单地被分为预防性疫苗与治疗性疫苗，前者是一类携带病毒抗原的蛋白质疫苗，适用于正常人接种以预防感染；后者是一类能表达病毒抗原的DNA疫苗或称核酸疫苗，适用于感染者接种以清除感染。

　　从1981年以来的36年间，只有5个预防性艾滋病疫苗获准进行大规模人体试验，但至今还没有一个能有效预防艾滋病毒感染的疫苗问世。这些疫苗试验包括已完成但宣告失败的瓦克斯根公司的AIDSVAX疫苗试验和赛诺菲公司的ALVAC疫苗试验。

　　RV144疫苗试验（ALVAC初次免疫及AIDSVAX加强免疫）后3.5年随访结果显示，虽然疫苗接种未能诱导足够的免疫应答，但其感染保护率达到31.2%，成为全球首个部分显效的艾滋病疫苗。

　　在RV144基础上改良的HVTN702疫苗试验预计将在2020年底得出最终结论。虽然理论上可以预期，HVTN702的效果可能优于RV144，但肯定很难达到100%的保护率。

　　强生旗下杨森公司的APPROACH“马赛克”（镶嵌）疫苗试验尚在实施中，最快也要到2021年才能报告结果。初步结果显示它能100%诱导人体产生免疫反应，但能否获得足够的保护率却尚未可知。就连此次共同主导疫苗临床试验的哈佛大学贝斯以色列女执事医学中心的病毒学中心主任丹·巴洛赫也承认，“现在谈论疫苗研发成功，还为时过早”。

　　为什么预防性艾滋病疫苗

　　研制屡战屡败

　　为什么人类不能像战胜其他传染病那样战胜艾滋病？原因是人体还没有进化出抵御艾滋病毒感染的免疫力，而艾滋病病毒的“杀手锏”正是感染免疫细胞而导致其“自杀”。正如美国过敏和传染病研究所主任安东尼·弗奇所说的那样，“艾滋病病毒的独到之处在于，人体找不到一个良好的免疫反应来应对它”。

　　艾滋病疫苗研制的最大困难是艾滋病病毒表面抗原变异太大。形象地说，艾滋病病毒与其说是一条“变色龙”，不如说是一条“变形虫”。当人体免疫系统识别出入侵病毒并产生中和抗体后，病毒却已经不是“原来”的病毒了。这是因为病毒复制系统极易出错，合成的外壳蛋白中氨基酸组成各异，导致每个病毒颗粒的“外部轮廓”不完全相同，结果“旧”抗体也就无法中和“新”病毒了。

　　其次，艾滋病毒不仅能很快“躲进”细胞内部，而且它的基因组还会插入染色体基因组中，像一条“装死”的虫子那样一动不动，称为“潜伏”或“休眠”，让血液循环中的抗体无计可施。更糟糕的是，一旦病毒出来“吵闹”（病毒复制），细胞就会被“惊醒”（免疫激活），结果迅速启动“自毁”机关，让细胞与病毒同归于尽。如果病毒大量感染免疫细胞（如T淋巴细胞），免疫杀伤的结果必然造成免疫缺陷，所以艾滋病实际上是一种免疫缺陷性疾病。

　　不过，虽然决定艾滋病毒外部轮廓的Env蛋白结构易变，但组成内部骨架的Gag蛋白结构变化不大。因此，很多候选艾滋病疫苗都是基于一些结构稳定的蛋白抗原而设计的，但问题是这些抗原在病毒从细胞中释放出来时，都被包装得严严实实，根本就没有接触中和抗体的机会，因此也就谈不上被抗体结合并清除了。

　　换句话说，即使一个艾滋病疫苗能成功诱导出中和抗体，但它们既无法结合外部抗原（已变异），又不能接触内部抗原（被包装），这就是艾滋病疫苗研制屡战屡败的根本原因。

　　为什么治疗性疫苗

　　不能抑制艾滋病毒繁殖

　　目前，抗艾滋病毒药物治疗（俗称“鸡尾酒”疗法）虽能将艾滋病患者体内的病毒控制在一个较为稳定的水平，其身体状况与健康人基本无异，但患者必须终身服药，间歇服药易诱发病毒抗药性，停药病毒就会反弹。若治疗性疫苗研制成功，不仅患者不需要天天吃药，而且能一劳永逸地将病毒从患者体内彻底清除。

　　回到前面提到的治疗性疫苗不如安慰剂的人体试验结果，这说明治疗性疫苗很可能遇到了预防性疫苗同样的问题：一是抗体无法结合变异的外部抗原；二是抗体不能接触非变异的内部抗原，因此无法激发出强有力的免疫反应，尤其是有效的T细胞应答以扑灭反弹的病毒。

　　美国沃尔特-里德军队研究所艾滋病疫苗项目负责人尼尔森·迈克尔就此结果发表评论指出，“这个疫苗仅诱发少量CD4+T细胞应答，却不诱导CD8+T细胞应答，而后者才是控制病毒量的关键所在。因此，此次疫苗治疗没有表现显著效果也就不足为奇了”。

　　不过，论文作者给出了另外的解释，即治疗性疫苗激活CD4+T细胞后，可使之在病毒反弹时对感染更敏感，导致病毒量迅速飙升。他们指出，这种现象在预防性疫苗的临床试验中也曾有过报道。至于注射生理盐水的感染者，其抑制病毒繁殖的能力可能与当初在急性感染期及时服用抗病毒药物有关。

　　此外，2015年美国马萨诸塞大学的一个研究团队曾尝试用Cas9/CRISPR技术（俗称“基因剪刀”）清除潜伏在细胞内的艾滋病病毒，但还远未达到实用的程度。可以说，艾滋病疫苗的研制任重而道远。